HYCOVID – l’arrêt de l’essai français sur l’hydroxychloroquine est-il une faute grave ?

La prépublication relatant les résultats de l’essai HYCOVID a été mis en ligne le 19 octobre dernier sous le titre : « Un essai en double aveugle contrôlé par placebo portant sur l'hydroxychloroquine dans le COVID-19 d'intensité légère à modérée »

Comme l’autre essai français Discovery, les résultats se sont faits trop attendre d’autant que le 18 juin, le CHU déclarait à Ouest France « Nous avons inclus le dernier patient. Nous escomptons maintenant une publication des résultats de l’étude fin juin ou début juillet. »

Malgré une réduction de près de 50% de la mortalité à 28 jours pour les patients sous HCQ versus placebo, avec un résultat jugé statistiquement non significatif lié à une taille trop petite de la cohorte de patients, l’essai HYCOVID a été abandonné.

Réel non-intérêt de la molécule ou arrêt « politique » du traitement ? Essayons d’y voir plus clair dans ce nième rebondissement de l’histoire de l’hydroxychloroquine

Qu’est-ce que l’essai Hycovid ?

L’essai Hycovid, coordonné par le Dr Dr. Vincent Dubée d’Angers, est « une étude prospective, multicentrique, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, pour évaluer, chez des patients COVID-19 non sévères présentant un risque élevé de complication, l'efficacité de l'hydroxychloroquine versus placebo pour éviter l'intubation avec ventilation mécanique ou la mort.

« Ce travail a été soutenu par une subvention du ministère de la Santé français à travers un appel à projets national pour des essais thérapeutiques sur le COVID-19. L’essai a également bénéficié d'un don exceptionnel de la région Pays de la Loire et de l'agglomération Angers Loire Métropole »

Les patients inclus dans cette étude devaient répondre aux critères suivants : patients atteints de COVID-19 avec facteurs de risque d'aggravation, c’est à dire âge ≥ 75 ans ou âge entre 60-74 ans avec présence d'au moins une comorbidité (obésité, hypertension, diabète sucré) ou besoin d'oxygène supplémentaire (≤3 L/min)

Fait important, il est précisé dans le protocole :

• « Un effectif de 615 patients par groupe doit être étudié pour mettre en évidence, dans une hypothèse bilatérale, une différence absolue de 6% entre les deux groupes (différence relative de 30%) avec un risque alpha de 5% et une puissance de 80%. Compte tenu des patients perdus de vue et de ceux qui ne peuvent être évalués (estimés à 5%), il est nécessaire d'inclure au total 1 300 patients. »
• « Le bénéfice attendu de l'hydroxychloroquine est significatif. L'effet attendu est une diminution absolue du besoin de ventilation invasive et / ou du décès estimé à 6% »

Enfin coté objectifs de l’essai HYCOVID

• « L'objectif principal est d'évaluer l'efficacité de l'hydroxychloroquine par rapport au placebo sur le taux de mortalité et l'utilisation de la ventilation invasive dans les 14 jours suivant le début du traitement chez les patients COVID-19 non sévères à haut risque d'évolution compliquée.
• Les objectifs secondaires sont: 1) Évaluer l'efficacité de l'hydroxychloroquine versus placebo chez les patients COVID-19 en ce qui concerne: a- le taux de mortalité ou l'utilisation de la ventilation invasive pendant les 28 jours suivant l'inclusion et le début du traitement, b- amélioration clinique à l'aide de l'échelle ordinale de l'OMS pour l'amélioration clinique du COVID19 c- mortalité toutes causes confondues d- durée de l'excrétion virale e- incidence des cas de thromboembolie veineuse 2) Évaluer l'efficacité de l'hydroxychloroquine versus placebo dans le sous-groupe de patients âgés 75 ans ou plus en ce qui concerne: a- une amélioration clinique en utilisant l'échelle ordinale de l'OMS pour l'amélioration clinique du COVID19 b- la mortalité toutes causes confondues 3) Pour évaluer la sécurité de l'hydroxychloroquine par rapport au placebo sur la survenue d'événements indésirables graves
• Objectifs auxiliaires :  Évaluer au sein d'un sous-groupe de patients COVID-19 l'impact de l'hydroxychloroquine par rapport au placebo sur les cytokines et les marqueurs biologiques de l'immunité, de l'inflammation et de l'hémostase. »

Cet essai devait donc inclure 1300 patients répartis en 2 groupes (patients traités à l’hydroxychloroquine et patients sous placebo) avec une randomisation en double aveugle (c’est-à-dire une répartition au hasard des patients entre HCQ et placebo, ni les médecins ni les patients ne sachant qui prend un placebo ou de l’HCQ) de sorte que si un effet est visible sur un des objectifs de l’essai, cela ne peut en aucun cas être le résultat d’un choix de médecins de favoriser le traitement (par exemple en donnant le traitement aux patients les moins à risques)

Les patients ont reçu le protocole suivant : 800mg le premier jour (en 2 prises de 400mg)  puis 400mg par jour pendant 8 jours pour un total de 9 jours de traitement soit 4000mg pour l’ensemble du traitement (au passage, ces doses sont « normales » contrairement à l’essai Recovery qui a donné aux patients une dose totale deux fois plus importante et potentiellement létale)

Débuté le 1^er avril jusqu’au 21 mai, l’essai a été officiellement stoppé le 26 mai avec le recrutement de seulement 250 patients suite à l’affaire du LancetGate * , arrêté « par l'autorité de régulation française en raison de rapports de toxicité de l'hydroxychloroquine dans d'autres essais. Il a été définitivement arrêté par le sponsor le 9 juin 2020 en raison d'un faible taux d'inclusion dans le contexte du ralentissement de la pandémie en France et à la décision de l’OMS de suspendre ses essais sur l’hydroxychloroquine. »

Cependant, l’étude Mehra et al. a été rétractée* début juin et l’OMS reprenait son essai hydroxychloroquine le 3 juin. Mais les auteurs de l’essai HYCOVID, écrivent que l’essai a définitivement été abandonné le 9 juin suite au ralentissement de l’épidémie et à la décision de l’OMS de suspendre ses essais alors que les essais de l’OMS ont quant à eux continué jusqu’au 4 juillet, ce qui est très surprenant au vue des résultats prometteurs ci-dessous. On note d’ailleurs que dans l’étude, les patients n’ont été inclus que jusqu’au 21 mai (pas jusqu’au 26 mai ni au 9 juin…), ce qui est un surprenant car l’étude de Mehra et al. – affirmant la dangerosité de la molécule et à l’origine de l’arrêt d’utilisation d’hydroxychloroquine dans une grande partie du monde - n’a été publiée que le 22 mai.

Parmi les résultats, plusieurs sont remarquables, à 28 jours, et on peut noter que l’hydroxychloroquine donne des résultats encourageants :

• il y a eu près de deux fois moins de morts dans le groupe HCQ versus groupe témoin avec un risque relatif (RR 0.54 ; IC à 95% : 0.21–1.42),
• Une diminution du nombre de patients intubés ou sous ventilation mécanique (HCQ : 3/124 versus placebo 4/123 ) avec un ( RR 0.74 ; IC à 95% : 0.17–3.26),
• 9,8% (12/123) des patients du groupe placebo étaient décédés ou avaient été intubés contre 7,3% (9/124) dans le groupe hydroxychloroquine avec (RR 0.74 ; IC à 95% : 0.33–1.70).

Curieusement, à 28 jours, il est indiqué dans le groupe placebo 12 patients décédés ou intubés alors que 11 patients étaient décédés et 4 intubés, ce qui aurait dû donner un total de 15, augmentant d’autant plus la différence d’avec les 9 patients du groupe HCQ. Aucune explication sur ce point dans l’article.

Le sous-groupe traité par de l'azithromycine en sus de l’hydroxychloroquine entre les jours 0 et 14 montre un risque relatif de mort ou de ventilation mécanique de (RR 0,42 ; IC à 95% : 0,05-3,54) soit une réduction de près de 60% du risque. Encore une fois ce résultat n’est pas statistiquement significatif du fait de la taille du groupe de patients,

 Également, aucun des 10 patients ayant obtenu de l’azithromycine en plus de l’hydroxychloroquine lors de la randomisation n'a atteint le résultat composite décès ou intubation, contre 3 sur 11 dans le groupe placebo. Ce qui signifie qu’il n’y a eu aucun « décès ou intubation » dans le sous-groupe HCQ+AZI alors que 3/11 patients du groupe placebo sont soit décédés, soit ont dû subir une intubation.

L’ensemble de ces résultats, bien que statistiquement non significatifs, car encore un fois la taille de la cohorte est trop petite, était un signal fort de l’efficacité potentielle de l’hydroxychloroquine et de la bithérapie « Raoult » HCQ+AZI. Avoir décidé d’abandonner cet essai HYCOVID est inexplicable et très grave.

Dans tous les cas, aucun des résultats n’étant statistiquement significatif, cette étude ne peut absolument pas affirmer que l’HCQ n’est pas efficace, ni qu’il n’y a aucun effet de ce traitement.

Cet essai a été financé par le ministère de la Santé français et les français ont le droit de savoir que l’essai HYCOVID, qui montrait des signes très encourageants d’efficacité sur une population cible, a été abandonné sans raison scientifique et prive la population d’un traitement potentiel réduisant de plus de 50% la mortalité due à la COVID19. Un fait potentiellement très grave, et qui fera sans doute réagir des associations de victimes qui devrait saisir la justice sur ce point crucial.

* Pour rappel l’affaire du LANCETGATE concerne une publication de Mehra et al. du 22 mai affirmant la dangerosité de l’hydroxychloroquine pour des patients Covid19 qui fut rétractée le 5 juin car l’entreprise Surgisphere ayant fourni les datas de cette étude n’était pas en mesure de les justifier… Cette entreprise s’est avérée être une coquille vide et les datas avaient été très certainement inventées.