Covid-19 : Les auteurs, d’une étude publiée dans le NEJM, concluent qu’on ne peut pas conclure

Une nouvelle étude est sortie dans le New England Journal of Medicine : « Hydroxychloroquine with or without Azithromycin in Mild-to-Moderate Covid-19 ». Certains médias annonçant déjà qu’elle montrerait une inefficacité de l’hydroxychloroquine et l’azithromycine.

Ceci est un excellent exemple pour montrer qu’une étude randomisée n’est pas forcément le « standard parfait ». Le problème, c’est l’usage qu’on en fait pour arriver à ses fins. Si certaines hypothèses sont faussées ou s’il y a des biais, une telle étude est tout à fait réfutable.

C’est le cas dans cette étude brésilienne : plusieurs incohérences ne permettent pas de conclure de manière définitive sur l’efficacité de ces médicaments contre le Covid19. 

Petit plongeon accompagné dans l’étude avec plusieurs points d’attention qu’on trouve dans la table 1.

1) Certains patients non testés

L’étude nous annonce que certains patients n’ont pas été testés par PCR pour le Covid19, sélectionnés sur la base de symptômes. La table 1 montre le nombre de personnes « Négatif RT-PCR ou non disponible » dans ce cas : environ 20% à 28%.

Cela reviendrait à dire : vous toussez, vous avez de la fièvre ? C’est peut-être la Covid19, peut-être pas. Mais les médecins ont quand même enrôlé les patients dans l’essai. Cela signifie qu’environ un quart des patients n’est pas certainement malade du Covid !

« Venez dans notre étude pour l'#hydroxychloroquine quand même ! » On peut s’interroger sur la fiabilité des résultats si un des patients a une autre maladie.

2) Des incohérences dans les groupes

Idéalement les groupes devraient avoir des chances semblables. Cela dit, une plongée dans les chiffres montre plusieurs éléments très différents entre les deux groupes.

L’étude devait porter sur des cas «  légers ou modérés », cependant plus de 40% des patients étaient déjà sous oxygène. Ces patients étaient déjà en détresse respiratoire, ce qui correspond plus à des cas sévères que légers ou modérés.

Il y a plus d’hommes, de cas d’hypertension, de diabète dans le groupe traité par HCQ.

3) Des délais de traitement variables

L’étude détaille la manière dont les patients sont pris en charge. Elle indique un temps médian entre les premiers symptômes et la randomisation de 7 jours, certains patients ont été traités jusque 14 jours après les symptômes. Il est connu maintenant qu’il faut traiter rapidement les patients avec l’hydroxychloroquine et l’azithromycine. Ce qui est surprenant c'est la table de l'appendice indiquant ces 7 jours : on ne trouve aucune mention des 14 jours (5 à 9). Cette information a-t-elle disparu ? Pourquoi le mentionner dans le texte ?

4) HCQ et azithromycine aussi dans le groupe contrôle

En parcourant l’étude, le plus surprenant est le fait que certains patients ont été traités avec de l’azithromycine et de l’hydroxychloroquine AVANT l’étude. Les auteurs expliquent qu’il était "très difficile de trouver des patients qui n'avaient rien pris avant, alors nous avons inclus des patients qui ont pris de l'hydroxychloroquine ou de l'azithromycine avant". Cela signifie, AUSSI que dans le groupe CONTRÔLE, des patients ont pris de l’hydroxychloroquine ou de l’azithromycine. Comment étudier l’effet d’un médicament si on en a déjà donné avant à tout le monde ? Il faut isoler les traitements pour mesurer un effet.

Les auteurs mentionnent que la sélection était limitée à des patients dont « l’usage précédent depuis les symptômes était limité à 24h ». Certes, mais à quelle dose ? Pendant une seule prise, ou plusieurs ? Le traitement pendant l’étude était de 7 jours pour un suivi sur 15 jours, cela biaise totalement les résultats.

5) Moins de morts dans le groupe hydroxychloroquine et azithromycine !

Le tableau suivant nous montre le pourcentage de patients et les résultats observés classés sur une échelle de 1 à 7. 1 correspond à une rémission, et le niveau 7 correspond au décès du patient.

On constate qu’il y a moins de morts avec le groupe hydroxychloroquine et azithromycine . Comme la différence n’est pas très grande, la conclusion de l’étude est que « la différence n’est pas significative », d’où la conclusion de l’étude qu’elle ne montrerait pas une efficacité de l’hydroxychloroquine et de l’azithromycine contre la Covid19.

6) Une étude non aveugle

Pendant tout le confinement, l’argument qu’on a entendu était que « seule une étude randomisée en double aveugle » est acceptable pour prouver le fonctionnement d’un médicament. Ce standard est apparu dans les dernières décennies, et soutenu par les grands labos pharmaceutiques, mais de nombreux travaux de médecine ont été reconnus sans ce standard.

Après l’étude du Lancet, les médias grand public relaient à nouveau avec grand bruit une étude qui n’est pas dans le standard « randomisé à double aveugle ». On peut s’interroger sur le « deux poids deux mesures », par rapport à l’étude du professeur Raoult, réfutée par certains pour cette même raison.

En replaçant les choses dans leur contexte, le Brésil n’a recommandé l’HCQ sur les cas légers qu’à partir de mai. Au début de l’étude commencée fin mars, certains patients se trouvant en détresse respiratoire auraient eu besoin d’une durée d'administration plus longue que celle prévue (de seulement 7 jours pour cette étude).  De plus les effets secondaires graves rapportés étaient aussi nombreux dans chaque groupe. L’histoire de toxicité de l’hydroxychloroquine pourrait donc n’être dérivé que d’une mauvaise intention de ses détracteurs.

Les auteurs eux-mêmes concluent qu’on ne peut pas conclure sur une non-efficacité de ces médicaments, mais malheureusement certains annoncent cette étude comme une « fin de partie » pour l’HCQ et l’azithromycine.  Ce résumé devrait amener quelques éléments de réflexion.

Clairement, il y a trop de biais dans cette étude pour qu’elle soit considérée comme preuve d’efficacité ou non du traitement HCQ ou HCQ+AZI.

Ndlr : les auteurs de l'article ont dores et déjà demandé les données de l'étude, ce qui était proposé.  Cela leur a été refusé.

Lien de l’étude :

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2019014

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