Rôles de l'Ivermectine et des lipo-polysaccharides dans l'hyper-inflammation due au covid-19
AFPANALYSE - La présence de lipo-polysaccharides (LPS) dans la structure moléculaire du SARS-CoV-2 induit une hyper-inflammation chez les patients covid-19 sévèrement malades.
Les lipo-polysaccharides (LPS), aussi appelés endotoxines, induisent une forte réponse immunitaire chez les mammifères. Les LPS sont reconnus par les récepteurs toll-like (TLR) à la surface des cellules macrophages en déclenchant une cascade de signalisation cellulaire qui amène à l'expression et la sécrétion de cytokines comme le facteur de nécrose tumorale (TNF-α) et les interleukines (IL)-β6 et IL-6.
Petruk et al. montrent un lien moléculaire intéressant entre une inflammation excessive durant l'infection par le SARS-CoV-2 et les comorbidités, impliquant des niveaux augmentés d'endotoxines bactériennes. Ils ont découvert que la protéine S du SARS-CoV-2 se lie aux LPS. La protéine S booste aussi la réponse inflammatoire lorsqu'elle est combinée avec des faibles niveaux de LPS. La protéine S du SARS-CoV-2 augmente la réponse LPS in vitro. Il y a une interaction entre la spicule (S) du SARS-CoV-2 et les LPS, résultant en l’aggravation de l'inflammation de façon à la fois in vitro et in vivo. Les réponses ont été observées pour des cytokines directement dépendantes de l'activation de NF-κB. La protéine S du SARS-CoV-2 conserve son effet booster, en association avec les LPS, dans un modèle sous-cutané d'inflammation induite par les endotoxines. La protéine S du SARS-CoV-2, seule, n'induit pas de réponse significative NF-κB/AP-1. L'électrophorèse sur gel a montré que la protéine S se liait aux LPS.
La protéine S interagit avec le lipid A (partie des LPS) et également avec les LPS de Pseudomonas aeruginosa [NDLR, cette bactérie peut, dans certaines conditions, être pathogène. Très résistante, elle est — avec d'autres bactéries à gram-négatif — de plus en plus souvent responsable d'infections nosocomiales.].
L'étude théorique par docking de Petruk et al. montre que les sites de liaison les plus fréquents des LPS sur la protéine S (21 sur 40 poses) sont concentrés autour du site de clivage de la furine, à l'intersection des domaines S1 et S2 [NDLR, l'association de la protéine S avec les LPS, en servant de transporteur moléculaire, augmenterait directement leur potentiel chimique par rapport aux macrophages au moment de leur rencontre avec le virus].
L'étude des structures moléculaires montre que l'affinité de l'association S-LPS se trouve dans la même zone que celle observée par l'interaction des LPS avec le récepteur CD14 associé au TLR4.
La principale cause de la mortalité du covid-19 est l'hyper-inflammation causée par l'orage de cytokines chez les patients en situation critique. Le SARS-CoV-2 induit l'hyper-inflammation des systèmes immunitaires, inné et adaptatif, conduisant à l'orage de cytokines caractérisé par une rapide augmentation systémique prolongée d'une large quantité de cytokines médiatrices de l'inflammation telles que les interleukines (IL)-6, IL-8, le facteur de nécrose tumorale (TNF)-α, l'interféron (IFN)-γ, et d'autres chemokines.
La voie immunopathologique conduisant à la mortalité associée avec le covid-19 est décrite comme (Lu et al. 2020) :
L'ivermectine est connue depuis longtemps comme un médicament contre les infections parasitaires. Cette molécule possède aussi une activité anti-virale (in vitro ou in vivo), incluant le SARS-CoV-2. In vitro, elle inhibe la fonction des protéines importines (IMP) qui reconnaissent des signaux de localisation des protéines virales au niveau du noyau et servent de promoteur à leur réplication. L'ivermectine inhibe les virus HIV-1, DENV2 et d'autres flavivirus en les empêchant de pénétrer le noyau et de se répliquer.
Cependant, Zhang et al. ont montré que l'ivermectine améliore également le taux de survie des souris de laboratoires dans lesquelles une dose létale de LPS a été induite. De plus, l'ivermectine fait décroître significativement la production de TNF-α, IL-1ß et IL-6 in vivo et in vitro. L'ivermectine a aussi un rôle de suppresseur dans la translocation de NF-kB induite par les LPS.
L'ivermectine a donc un effet anti-inflammatoire démontré. En inhibant une variété de cytokines pro-inflammatoires elle peut de ce fait jouer un rôle important dans le freinage du développement de l'orage de cytokines, et ainsi réduire les complications mortelles du covid-19.
Megawaty Tan vit en Indonésie (Sud Sumatra) et est diplômée d'une licence d'ingénierie chimique.
Texte original traduit par Valère Lounnas.
Sources :
https://academic.oup.com/jmcb/article/12/12/916/6028992
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7379422/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7578741/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7457938/
https://link.springer.com/article/10.1007/s00011-008-8007-8
https://jddonline.com/articles/dermatology/S1545961616P0325X
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