Hydroxychloroquine approuvée en Italie : le rapport scientifique complet

Italie : le 7 décembre les professeurs : Prof. Alessandro Capucci, cardiologue, Prof. Luigi Cavanna, oncologue et le Dr. Paola Varese ont versé un rapport médical d’expertise scientifique sur l'utilisation de l'hydroxychloroquine dans les premiers symptômes de la pathologie sras-cov2.

Ce rapport forme la base scientifique dont les arguments ont été repris par Conseil d’Etat italien dans la décision pour l’autorisation de l’hydroxychloroquine dans le traitement de la Covid-19 en phase précoce.

Après une introduction, il fait une revue complète de l’évaluation des données disponibles selon les règles de la médecine factuelle: validité interne et validité externe,  les données disponibles sur l'hydroxychloroquine (HCQ), les études sur l'utilisation du HCQ au stade précoce de la maladie COVID-19 et les tests statistiques des données d'observation HCQ en thérapie précoce. Il reprend aussi les études citées par l’agence nationale italienne de santé (AIFA) en tenant compte des considérations pharmacologiques et la sécurité du médicament. Dans une seconde partie, il présente une critique sans appel et la répartition des responsabilités dans le système de santé. Avant de conclure, ce rapport établi l’asymétrie d’informations qui existent chez les régulateurs et les conflits d’intérêts en science et chez les autorités qui affectent l’éthique de la recherche.

Le Pr Alessandro Capucci est ancien directeur de l’École de spécialisation en maladies cardiovasculaires de l’Université polytechnique de Marche et directeur de la clinique de cardiologie de l’hôpital Torrette d’Ancône, ancien directeur des écoles de chirurgie thoracique spécialisée et de chirurgie vasculaire. Pour sa part le Prof. Luigi Cavanna, oncologue est directeur du Département d’oncologie-hématologie. société USL à Piacenza. Et Dre Paola Varese, est directrice SC Médecine et DH oncologie ASLAL Piemont.

Conclusions : le rapport de 30 pages est présenté ci-après dont les conclusions ont été reprises par le Conseil d’Etat italien.

À la suite d’un événement infectieux d’envergure actuelle comme Covid 19, sa  propagation    rapide, l’impact dévastateur sur les établissements de santé hospitaliers et territoriaux, les organismes de réglementation, les réseaux internationaux de recherche (Cochrane en premier lieu) ne produisent pas de lignes directrices et d’information à temps pour guider les soins d’un grand nombre de patients qui tombent malades, comme c’est souvent le cas dans les maladies infectieuses qui se propagent très rapidement.

Les preuves présentées à l'appui de la décision de l'AIFA de sa décision sont dans la plupart des cas tirées de milieux de soins hospitaliers, ou même de milieux de soins intensifs, où la difficulté d'obtenir des améliorations cliniques pertinentes chez les patients présentant une déficience non systémique est évidente. il est paradoxal qu'au vu de ces résultats, jugés décourageants par l'AIFA, cela décide de limiter l'utilisation de l'HCQ dans les essais cliniques, ce qui revient en fait à limiter son utilisation à l'hôpital. En revanche, il est bien clair que si la mortalité hospitalière est celle des derniers jours (environ 900 décès par jour), il est clair que les séjours hospitaliers ne sont pas suffisantes pour endiguer la pandémie.

Face à plus de six mois d'expérience de cette maladie, plusieurs « lignes directrices » publiées ont fortement déconseillé (y compris au travers de décrets juridiques) tout traitement à domicile, comme cela a été plutôt mis en œuvre lors de la première vague de la pandémie. De l'analyse des articles présentés, il ressort clairement que les patients traités tardivement ont un pire pronostic, car si des mesures ne sont pas prises rapidement, l'infection virale déclenche la tempête de cytokines, avec des mécanismes auto-immuns potentiellement et fatals. La mortalité élevée des patients COVID au cours des dernières périodes est probablement liée à un manque de traitement précoce de la maladie.

À ce stade de la pandémie, nous devons permettre la possibilité de traiter les patients à domicile, en favorisant un diagnostic clinique, avec des médicaments dont nous avons une connaissance suffisante pour une utilisation généralisée et territoriale. Il faut également tenir compte du fait que chez ces patients, l'hospitalisation représente en soi un facteur de risque de mortalité quelles que soient les causes d'hospitalisation (infections hospitalières intercurrentes, pneumonie par aspiration, difficulté à suivre des patients désorientés, confus, hypoxémiques ...).

 Dans cette perspective, il faut également considérer que pendant des décennies, l'utilisation de l'HCQ est autorisée et recommandée en toute sécurité comme prophylaxie du paludisme - même pour des périodes prolongées - chez les personnes en bonne santé, qui en prennent sans surveillance médicale; ou comme thérapie continue pour des pathologies chroniques, telles que la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux, et à la place, il est à proscrire pour une pathologie qui, laissée seule, a une issue fatale et pour un traitement d'une durée allant jusqu'à 10 jours pouvant modifier favorablement le sort de la maladie.

Une mention spéciale pour le Collectif Citoyen de FranceSoir qui a travaillé sans relâche depuis mars au décryptage de l’information et des études. De nombreux commentaires sont extraits de leur travaux.

 

RAPPORT MÉDICAL SCIENTIFIQUE SUR L’UTILISATION DE L’HYDROXYCHLOROQUINE AUX PREMIERS SYMPTÔMES DE LA PATHOLOGIE DU SARS-COV2

0 Introduction
1 Plan méthodologique. Évaluation des données disponibles selon les canons de la médecine fondée sur des données probantes : validité interne et validité externe
1.1 Données disponibles sur l’hydroxychloroquine (HCQ)
1.2 Études sur l’utilisation précoce du HCQ de la pathologie COVID-19
1.3 Tests binomiaux sur les données observationnelles HCQ en thérapie précoce
1.4 Études citées par l’AIFA
1.5 Considérations pharmacologiques
1.6 Sécurité du médicament
2. Plan de prise de décision
2.1 Jugement clinique et division des compétences dans le système de santé
3. Plan stratégique. Éthique de la recherche, conflits d’intérêts et asymétries d’information
4. Conclusions

IntroductionLa décision de l’AIFA d’interdire l’utilisation de l’hydroxychloroquine pour la thérapie COVID-19 en dehors des essais cliniques est inexplicable, tant compte tenu des canons de   la médecine fondée sur des preuves (EBM) que des règles décisionnelles (comme celle du principe de précaution) et des règles éthiques, telle que celle de l’autonomie décisionnelle du médecin. En outre, le système complexe de mécanismes institutionnels et d’incitations dans lequel les données probantes sont produites, examinées et évaluées dans le secteur médical par différents acteurs en question (sociétés pharmaceutiques, médecins généralistes, agences de surveillance, académie) doit être pris en considération, afin d’être utilisé comme base de connaissances du processus de prise de décision réglementaire et publique. À cette fin, la troisième partie de ce rapport examinera la littérature scientifique bien établie qui, basée sur diverses disciplines (droit, économie, sciences politiques, neurosciences, épistémologie, etc.), étudie depuis des décennies les distorsions et échecs possibles du processus réglementaire, vérifiant empiriquement la « théorie de la capture réglementaire » ( regulatory capture theory).

Dans l’ensemble, ces trois parties complémentaires et recoupées, pourraient bien aider à expliquer la situation en expliquant que c’est le résultat typique de capture de l’organisme de réglementation. Enfin, nous considérons, parallèlement à ces évaluations méthodologiques, le contexte d’urgence pandémique, les décès, avec des urgences psychologiques et médiatiques et des attentes élevées à l’égard d’un nouveau traitement.

Nous nous permettons de proposer des implications politiques simples mais claires, afin de renforcer le processus décisionnel et d’éliminer les distorsions susmentionnées. L’ampleur du problème est énoncé ci-dessous.

 

1 Plan méthodologique. Évaluation des données disponibles selon les canons de la médecine fondée sur des données probantes : validité interne et validité externe.

Des hiérarchies de données probantes ont été élaborées afin d’aider les professionnels de la santé à naviguer dans l’immensité de l’information qu’ils reçoivent de diverses sources et à les filtrer selon des critères de fiabilité, de pertinence et d’exactitude.   Selon ces critères, les études expérimentales, isolant la relation causale étudiée d’autres explications possibles en profondeur (c.-à-d. des explications alternatives de l’effet observé), sont  préférées aux études observationnelles. Ces derniers sont privilégiés par rapport à la série de cas sans contrôle, car ils permettent de comparer ce qui arrive aux patients qui ont reçu et deux qui n’ont pas reçu de traitement et permettent en premier lieu de vérifier si cela contribue, au moins prima facie, à une amélioration de l’image clinique. Le contrôle et l’intervention expérimentale visent en fait à maximiser la validité interne, cette propriété garantit que l’effet  observé dans l’étude est attribuable au traitement et seulement au traitement, c’est-à-dire qu’il n’y a pas d’autres explications pour le phénomène observé.

Les méta-analyses non systématiques permettent d’augmenter l’exactitude de la mesure de l’effet (réduction de l’intervalle de confiance) et les revues systématiques garantissent que les études incluses proviennent d’un échantillonnage représentatif de toutes les études disponibles (précision dans le sens d’exclure la distorsion systématique de l’échantillon: absence de biais). 

Le diagramme suivant illustre la justification méthodologique derrière la hiérarchie des preuves :

 

Fig. 1. Critères de hiérarchie des éléments de preuve selon l’EBM : validité interne, validité externe et exactitude.

La validité externe est établie de temps à autre en comparant le type d’échantillon avec la population cible, c’est-à-dire  la population de patients à laquelle le traitement sera destiné (CEBM, 2020; GRADE 2013). La validité externe de l’étude est essentielle pour qu’elle puisse être utilisée pour projeter les résultats sur la population de référence. Une étude précise et fiable du point de vue de la validité interne, qui n’est pas valable à l’extérieur, ne répond pas à la demande de recherche et doit être considérée comme non pertinente, sinon futile.

Une étude non expérimentale, mais menée sur la population de référence est d’abord une étude qui fournit des informations utiles afin d’établir l’efficacité et l’innocuité du médicament pour ce type de population.

S’il n’est pas possible d’exclure les « facteurs de biais»  , généralement associée à des études non expérimentales, ou du moins considérer ces facteurs comme négligeables par rapport à l'ampleur de l'effet observé - c'est-à-dire si des facteurs de biais hypothétiques ne parviennent pas à expliquer l'effet observé (Glasziou et coll. 2007, Aronson et Hauben, 2006, Hauben et Aronson 2007) la seule explication qui reste est que le médicament est efficace, bien que l’étude soit observationnelle.

En fait, la question fondamentale sous-jacente aux critères EBM est la suivante: « Qu’est-ce qui peut expliquer l’effet que j’observe ? ; si je peux exclure le cas (erreur aléatoire ou de mesure) et  qu’il n’y a pas d’alternatives plausibles, en termes d’autres facteurs causals ou biais, qui peuvent expliquer l’ampleur de l’effet observé, la seule explication possible qui reste est que cela est dû au facteur étudié.

Le cas de l’hydroxychloroquine reflète ce paradigme d’espèce. Les données probantes sur le terrain, qui sont les plus importantes du point de vue de la validité externe — également garantie par un traitement thérapeutique correct sous surveillance médicale stricte — démontrent avec une très grande importance statistique l’efficacité et l’innocuité du médicament (voir les articles 1.3 et 1.4). Dans le cas d’études observationnelles non contrôlées, l’indice de référence pour évaluer l’ampleur de l’effet en termes comparatifs peut évidemment être tiré du taux d’incidence du point final considéré (p. ex. taux d’hospitalisation) dans l’échantillon de l’étude,  par rapport à la population soumise à d’autres protocoles de traitement (ce qu’on appelle les soins standards ou « standard of care » SoC).

L’efficacité et l’innocuité du HCQ (en particulier dans le traitement précoce et de durée limitée) sont également étayées par des connaissances sur la pharmacocinétique de la molécule et par des études antérieures menées sur un virus similaire, le SARS-CoV-1.

Rolain et coll. (2007) offrent un examen du profil d’innocuité de l’hydroxychloroquine pour son utilisation contre l’infection par le SRAS et les COV avec des résultats positifs; le National Institute of Health des États-Unis a publié une étude dans la revue   Virology où elle décrit le médicament comme un inhibiteur actif de l’infection par le CORONAVIRUS SRAS (un inhibiteur puissant de l’infection par le coronavirus du SRAS; Vincent et coll. en 2005).

 

1.1 Données disponibles sur l’hydroxychloroquine (HCQ)

Les cas recueillis spontanément dans diverses régions d’Italie au cours de la première phase épidémique (mars-avril 2020) montrent de façon constante et répétée que la comparaison entre le taux d’hospitalisation des personnes traitées à l’hydroxychloroquine (±azithromycine) est de 5 à 6 %, par rapport à un taux relatif de 20% de sujets atteints du SRAS-COV-2 soumis à d’autres protocoles thérapeutiques, tel que rapporté par les rapports de l’ISS de la même période ( ISS Institut Supérieur de Santé). Mis à jour avec l’éclosion covid-19 le 26 mars 2020 - 16 h).

Les considérations circonstancielles permettent d’exclure que d’autres facteurs puissent expliquer l’ampleur de cette différence d’une manière reproductible dans  une série de cas indépendants, car cela est constamment relevés dans des situations différentes, menés par des médecins différents dans différentes parties de l’Italie (et dans diverses régions du monde), avec comme seul élément commun : le même protocole de traitement.

L’effet placebo, un effet essentiellement psychosomatique, est également insuffisant pour expliquer la différence dans l’évolution de la pathologie dans la population des traités avec HCQ par rapport au tableau clinique de ceux qui ne sont soumis à aucun traitement, en particulier face à des données objectives telles qu’une mesure de saturation et la température corporelle.

Du point de vue de l’EBM, il est incorrect de négliger les seules études valables à l’extérieur sur la question, sans donner de motifs valables — en l’espèce sans expliquer statistiquement le rôle que les fonds approfondis auraient à expliquer le résultat obtenu.

Probablement par excès de zèle, l’AIFA, ainsi que les autres agences internationales de médicaments et instituts supranationaux (FDA, EMA, OMS, etc.) chargés de sauvegarder la santé et le bien-être des citoyens, ont vraisemblablement été submergés par la quantité considérable d’informations reçues avec une asymétrie de l’information par rapport aux principaux producteurs de connaissances de ce secteur - c’est-à-dire les compagnies pharmaceutiques elles-mêmes, et les instituts de recherche financés par eux - a jugé important d’examiner les éléments de preuve qui leur ont été fournis, de donner la priorité au critère de validité interne par rapport à celui de validité externe et, en fin de compte, de fonder leur jugement sur des données qui n’étaient absolument pas pertinentes à l’élucidation de la question relative à l’efficacité et de l’innocuité du HCQ dans les soins à domicile de la première étape de l’infection par le SARS-CoV-2.

En fait, les preuves considérées, bien qu’expérimentales, ont été réalisées principalement sur des patients à un stade déjà avancé et en tout cas déjà hospitalisés; ou, de l’autre extrémité du spectre pathologique, il s’agit d’études concernant la prophylaxie préventive de l’infection par le SARS-CoV-2; rôle différent de celui de la thérapie.

L’hydroxychloroquine peut jouer un rôle thérapeutique efficace, surtout à un stade précoce de la maladie avec une fenêtre d’activité maximale entre zéro et six jours d’apparition des symptômes, et maximum au deuxième jour (Tarek et Savarino, 2020) (Note 1). Les patients qui en sont à des stades différents de cette fenêtre de temps auront du mal à bénéficier de l’administration du médicament à un stade avancé, car HCQ n’a plus de rôle à jouer car HCQ n’a pas pu jouer son rôle en phase précoce. Dans le premier cas, l’état clinique des patients s’aggrave et dans le second ils guérissent, indépendamment de la prise de HCQ.

Le fait que les études réalisées sur les asymptomatiques exposées au COVID (mais pas nécessairement déjà infectées) ne montrent aucune efficacité du HCQ en terme de prophylaxie et que les études menées sur des patients au stade avancé de la pathologie ne montrent aucune différence dans les critères d’évaluation des deux groupes est un fait prouvé, mais en même temps sans pertinence pour l’évaluation de la pertinence et de l’adéquation du cadre thérapeutique proposé.

En favorisant les exigences de validité interne, les agences pharmaceutiques ont été contraintes, en raison de l’absence d’études expérimentales menées sur la population de référence réelle (patients covid-positifs traités à domicile), de violer l’exigence de validité externe, qui précède toutefois tout autre critère, car elle détermine la pertinence de la preuve.

Sur le plan juridique cela démontre son admissibilité. Cette violation est confirmée par l’utilisation de critères d’évaluation inadéquats, tels que le taux de mortalité ou la période de séjour à l’hôpital, lorsque le point de terminaison le plus approprié pour vérifier l’utilité clinique (et pharmaco-économique) de l’hydroxychloroquine est celui du taux d’hospitalisation des sujets traités.

Un chapitre distinct serait nécessaire pour étudier la question de l’analyse des données ponctuelles et erronées de certaines des études utilisées par l’AIFA et les divers organismes mentionnés ci-dessus. Nous en discuterons en abordant l’analyse individuelle des études citées par l’AIFA à l’appui de sa décision (article 1.6).

 

1.2 Études sur l’utilisation précoce du HCQ de la pathologie COVID-19

1.2.1 Gautret et coll. 2020 : étude réalisée sur un petit nombre de patients (N = 42), mais avec un effet si important qu’elle fournit un taux élevé d’importance de l’information et des données : un avantage 50 fois supérieur de la thérapie HCQ+AZ (azithromycine) par rapport à la norme de soins standards (SoC) avec une valeur du p=0,0007 (ndlr : plus le p est proche de 0 plus la puissance statistique est importante et significative). Une réanalyse effectuée par Risch (Lover et coll., 2020) a montré que l’ampleur de l’effet est significativement plus importante pour le sous-ensemble d’asymptomatiques ou de patients atteints d’infection des voies respiratoires supérieures par rapport aux patients atteints d’infections des voies respiratoires inférieures. Ce résultat confirme en outre l’action thérapeutique spécifique de HCQ dans le traitement tôt de la COVID-19.

1.2.2 Million et coll. 2020 : Étude rétrospective du Pr Didier Raoul avec HCQ et AZ à un stade précoce, impliquant un échantillon de 1061 patients Covid-19 patients positifs traités par HCQ+AZ pendant au moins trois jours avec un suivi d’au moins 9 jours : 973 patients guéris, 88 en convalescence et 5 décès. Aucune cardiotoxicité n’a été observée: En 973 (91,7 %) patients que vous avez a obtenu une bonne réponse clinique et un dégagement viral dans les 10 jours. L’analyse statistique de ces données par test binomial est indiquée dans le tableau 2. (voir Sec. 1.3).

1.2.3 Zelenko et coll. 2020 : 405 patients traités par HCQ+AZ et Zinc : 398 guéris, 6 hospitalisés, 2 décédés. L’analyse statistique de ces données par test binomial est indiquée dans le tableau 2. (voir Sec. 1.3).

1.2.4 Barbosa et coll. 2020 : Étude contrôlée non randomisée sur un échantillon de 636 sujets asymptomatiques à haut risque d’infection par le SARS-CoV-2 informés des avantages et du risque de traitement HCQ+AZ : 412 ont accepté et ont rejoint le groupe de traitement, les 212 autres ont rejoint le groupe témoin. Le taux d’hospitalisation pour le groupe de traitement était significativement inférieur (1,2 % pour les patients qui avaient commencé le traitement avant 7 jours après l’apparition des symptômes et 3,2 % chez les patients qui l’avaient commencé après, contre 5,4 % du groupe témoin). Aucun effet cardio toxique  n’a été trouvé dans l’échantillon et les effets secondaires les plus fréquents dans le groupe de traitement étaient la diarrhée (16,5%), en prenant en compte que 12,9% ont déjà été affectés avant de se joindre à l’étude. L’analyse statistique de ces données par test binomial est indiquée dans le tableau 2. (voir Sec. 1.3).

1.2.5 Eyewitness 2020 : il s’agit d’une étude toujours en cours et pas encore significative de par son petit échantillon. Jusqu’à présent, les données les plus importantes concernent l’innocuité du médicament: pas d’effet de cardiotoxicité ou d’autres effets secondaires graves attribuables au médicament.

1.2.6 Huang et coll. 2020 est une étude avec un petit nombre de patients (22), dont la clairance virale SARS-CoV2 a été évaluée en deux groupes :  traités avec HCQ ou avec lopinavir/ritonavir.

La réduction de la charge virale qui se produit avant avec HCQ ne se traduit pas par un avantage clinique immédiat, mais la situation pulmonaire s’améliore considérablement plus tôt chez les patients atteints traités avec HCQ, ainsi que des temps d’hospitalisation qui ont été réduits. Les auteurs concluent par une évaluation pragmatique : en l’absence d’un traitement spécifique, les anciens médicaments comme la chloroquine peuvent être relancés pour combattre cette nouvelle maladie et sauver des vies.

1.2.7 Ladapo et coll. 2020 : Méta-analyse de 5577 patients inclus dans 5 essais randomisés. L’utilisation du médicament HCQ réduit le risque d’infection, d’hospitalisation ou de décès de 24 %, sans autre toxicité cardiologique que la toxicité gastro-intestinale. Aucune interruption de la thérapie due à la toxicité.

1.2.8 Capucci et coll. 2020 : Étude prospective menée sur 350 patients dont 274 traités par HCQ et 76 patients avec l’association HCQ+AZ tôt à la maison par MMG. Aucune toxicité cardiaque détectée, taux d’hospitalisation de 5,8% et 5,2% respectivement. L’étude présente des données qui suivent les études observationnelles menées en urgence totale à Oveda (Dr Paola Varese), Piacenza (Prof. Luigi Cavanna) et Milan (Dr Andrea Mangiagalli): différentes populations, différents contextes de protection sociale, des zones où le taux de mortalité et d’hospitalisation est très élevé chez les patients non traités. L’analyse statistique de ces données par test binomial est indiquée dans le tableau 2. (voir Sec. 1.3).

1.2.9 Études qui ont émergé de l’expérience de Piacenza sur des patients Covid19. 2 études ont été publiées sur les patients atteints de cancer et de Covid-19, comme nous le savons et comme vous pouvez le deviner, les patients atteints de cancer sont un sous-groupe fragile de patients. Les résultats de la thérapie de HCQ sur le premier groupe de 25 patients ont été édités dans la revue Future Oncology (Stroppa et autres 2020) : dans ces patients le pronostic de Covid était meilleur avec HCQ + traitement antirétroviral. La deuxième étude (Cavanna et coll. 2020) comprend 51 patients atteints de cancer atteints de Covid-19; les résultats de cette étude montrent que le pronostic est meilleur si le traitement basé sur l’hydroxychloroquine est lancé tôt. Un troisième travail de recherche effectué sur 124 patients externes traités par HCQ. L’étude comprend le premier mois d’activité sur cliniques externes ; dans l’échantillon, il n’y a pas eu de décès et le taux d’admissions à l’hôpital était inférieur à 4 %. Ces travaux seront expédiés en quelques jours pour être évalués par publication. 200 autres patients sont ensuite analysés, toujours suivis en ambulatoire à la maison; même parmi ceux-ci, aucun décès et taux d’hospitalisation de moins de 5%. L’analyse statistique de certaines de ces données par test binomial est indiquée dans le tableau 2. (voir Sec. 1.3).

1.2.10 Yang et coll. 2020 : analyse secondaire des données fournies par l’étude Boulware   et coll. Dans lequel il est constaté (contrairement aux conclusions de Boulware et coll.), que le traitement précoce par HCQ atteint une signification statistique (valeur p  0,0496). Une autre étude analysée par Yang et coll. est celle de Mitja et coll. 2020 qui a démontré la formation de 55,6 % de plus d’anticorps contre le virus au 14eme chez les patients traités que dans le groupe contrôle. L’examen se termine avec un avantage en faveur de l’HCQ en administration précoce. Aucun effet secondaire majeur n’a été rapporté dans les études analysées.

1.2.11 Cassone et coll. 2020 : la méta-analyse est signée par Antonio Cassone (ancien directeur de l’ISS maladies infectieuses), Roberto Cauda (directeur des maladies infectieuses du -Gemelli, de Rome) et Licia Iacoviello (directrice du département d’épidémiologie et de prévention de Neuromed).  Dans cette méta-analyse, il y a une réduction de la mortalité jusqu’à 35% chez les patients traités par HCQ (faible dose (max 400 mg/jour, traitement total maximum 4500mg, plus la réduction de la mortalité diminue). La méta-analyse a été menée pour évaluer l’association entre l’hydroxychloroquine (HCQ), avec ou sans azithromycine (AZM), et la mortalité totale dans covid-19 patients. Au total, 26 études scientifiques ont été incluses, pour un total de 44 521 patients impliqués, dont 7 324 patients de 4 essais cliniques randomisés (ECR). Sur les 26 études, 10 ont été consacrées à la combinaison HCQ et AZM. L’effet positif de cette bithérapie a disparu lorsqu’un apport quotidien supérieur à 400 mg ou une dose totale supérieure à 4 400 mg (tous les traitements) ont été utilisés respectivement. Selon la méta-analyse, l’efficacité du médicament, dépend de la posologie : si les 26 études excluent les 4 publications randomisées, il y a une réduction de la mortalité jusqu’à 35%. L’effet de la bithérapie est mis en évidence principalement grâce à des études dans lesquelles des doses plus faibles de HCQ ont été utilisées (400 mg/jour, pour un maximum total de 4400 mg tout au long du traitement).

Une analyse partielle de seulement 4 études randomisées (RCT), dans lesquelles des doses élevées du médicament ont été employées, n’a montré aucun effet thérapeutique significatif. Il convient de souligner que les études RCT incluent les deux grands essais de l’OMS, RECOVERY et SOLIDARITY, qui ont utilisé 800 mg/j pendant 9 ou 10 jours (après le premier), respectivement, et une dose totale de 9 200 ou 10 000 mg HCQ (y compris la dose du premier jour), respectivement. Un traitement à très forte dose par rapport au reste des études, en particulier les études observationnelles.

L’hypothèse plausible développée par les auteurs de la méta-analyse est que le résultat qui est différent de celui des études observationnelles, est dû au fait que la randomisation permet de montrer que l’efficacité du traitement est fortement dépendant de son dosage, avec des doses optimales bien en dessous de celles administrées dans les essais randomisés.   D’autre part, les lignes directrices nationales suggéraient (avant que le médicament ne soit interdit) d’utiliser HCQ 200 mg deux fois par jour pendant 5 à 7 jours; probablement pour maintenir un meilleur profil risque-bénéfice.

Toutefois, en ce qui concerne l’innocuité du médicament, il convient de noter que, malgré la prévalence élevée des maladies cardiovasculaires chez les patients atteints de COVID-19 ou la dose élevée utilisée dans les CCF, aucun risque de létalité cardiovasculaire liée à l’utilisation du HCQ n’a été constaté. En plus de la taille de l’échantillon, d’autres points forts de cette méta-analyse sont les suivantes :

• l’inclusion de toutes les données publiées récemment et non incluses dans les méta-analyses précédentes;
• l’analyse du changement dans l’effet en fonction de la posologie de l’hydroxychloroquine. Il s’agit de la vue d’ensemble quantitative la plus large et la plus complète de l’association entre le HCQ et la mortalité chez les patients atteints de COVID-19.

 

En plus de ces études, une méta-analyse vivante de 153 études devrait être signalée qui, le 3 décembre 2020, fournit des preuves absolument positives sur l’utilisation du HCQ au stade précoce de COVID-19 : HCQ est efficace contre la Covid-19 quand utilisée en phase précoce analyse de 153 études.  (Covid Analysis,  20 octobre, 2020 (Version 26, le 2 décembre 2020).

L’infographie de la méta-analyse est reproduit ci-dessous :

 

Résultats:

• HCQ est efficace pour COVID-19. La probabilité qu’un traitement inefficace produise des résultats positifs tels que ceux observés dans les 153 études examinées à ce jour est de 1 sur 9 milliards (p = 0,0000000000000011).
• Le traitement précoce est le plus efficace : 100 % des études font état d’une réduction estimée des critères d’évaluation mesurés (hospitalisation, décès, etc.) de la moyenne de 65 %, sur la base d’une méta-analyse-effets aléatoires  (donc plus prudents dans l’estimation de l’effet) intervalle de confiance de 95 % de la réduction du risque : 0,27 à 0,46.
• Dans 100 % des essais contrôlés randomisés (ECR) pour le traitement précoce,  préexposition ou post-exposition au virus, la probabilité d’observer les résultats obtenus si le médicament n’était pas efficace serait de 0,00098.
• Il existe des preuves de biais de publication en faveur de résultats négatifs (identifiés avec des outils statistiques spéciaux). Par exemple, 89 % des études prospectives font état de résultats positifs, alors que seulement 76 % des études rétrospectives le font. En outre, aux États-Unis, où le médicament a une connotation politique dû à certaines remarques du président Trump, il y a beaucoup plus d’études avec des résultats négatifs que dans le reste du monde, avec une très grande importance: p = 0,0007.

 

1.2.12 Prodromos et Rumschlag (2020) présente un examen systématique de 43 études et de 32 hospitalisations où l’HCQ s’est avéré efficace lorsqu’administrée en consultation externe : 11 études sur 11 portant sur des patients à domicile ont démontré l’efficacité, dont 9 ayant une signification statistique, 2 avec une tendance statistique favorable.  En général, dans  toutes les études (sur les patients, l’HCQ a été efficace pour 53% des études examinées et, en éliminant les études avec des biais manifestes, ce chiffre atteint 75%. Il n’y a eu aucun événement indésirable sérieux ou une mortalité dû à l’HCQ dans les études analysées.  Les auteurs concluent :

Nous ne croyons pas que des études contrôlées randomisées soient nécessaires avant que l’ HCQ ne soit autorisée à une utilisation générale parce que l’efficacité observée dans les études déjà réalisées indique que les patients sous contrôle dans de telles études pourraient mourir inutilement, et parce que le délai d’effectuer une telle étude causerait encore plus de décès en empêchant l’utilisation du HCQ quand il est le plus utile : c’est-à-dire immédiatement !

Notre étude a montré qu’il existe de bonnes preuves d’efficacité et qu’il n’y a aucun facteur de risques, de coût ou d’approvisionnement pour ne pas traiter maintenant. Le risque de mort inutile d’un patient entrainé par un retard d’usage du traitement est un prix trop élevé à payer par rapport à l’avantage donné par une plus grande certitude de la connaissance. Bon nombre d’entre eux sont peut-être déjà morts inutilement à la suite d’informations inexactes sur l’HCQ. Il est impératif que nous n’augmentions pas davantage le nombre de décès de COVID-19 en refusant de prescrire le HCQ.

1.2.13 Étude CORIST. étude rétrospective observationnelle  italienne, dans laquelle ils ont été analysés 3 451 patients non sélectionnés admis dans 33 centres cliniques en Italie (dont Spallanzani, Gemelli, Humanitas), du 19 février 2020 au 23 mai 2020. L’utilisation de HCQ dans les patients hospitalisés avec COVID-19 a été associée à un risque 30% inférieur de la mort, particulièrement dans les patients présentant un test PCR élevé.

Au total, 539 patients hospitalisés Covid-19 ont été inclus dans la cohorte milanaise, du 24 février au 17 mai 2020. Après ajustement pour plusieurs facteurs confusionnés clés (âge, sexe, nombre de commotions cérébrales, maladie cardio-vasculaire, date d’hospitalisation, plasma de base), l’utilisation de l’hydroxychloroquine + azithromycine a été associée à une réduction de 66% du risque de décès par rapport aux témoins.

En outre, l’étude montre une forte interaction (valeur p 0.0001) entre l’efficacité et l’amélioration de la pathologie, confirmant l’hypothèse de l’efficacité du médicament à un stade précoce. Tous les facteurs de « confusion » ont été exclus dans l’analyse.

L’étude est basée sur la vie réelle en Italie et cela la rend encore plus intéressant à des fins réglementaires. Bien que le CORIST soit clairement positif, l’AIFA fait valoir que les décès pourraient être liés à la toxicité du HCQ, ce qui est hautement improbable compte tenu des dosages et des résultats des études déjà publiées.

 

1.3 Tests binomiaux sur les données observationnelles du HCQ au début de la thérapie

Les séries de cas n’ont pas de bras de contrôle, mais les résultats obtenus au point de terminaison choisi, le taux d’hospitalisation, peuvent être comparés à ceux de la population générale soumise à la norme de soins avant l’introduction de protocoles thérapeutiques à base de HCQ (ou d’autres  médicaments comme l’ivermectine, le remdesivir, etc). Ce taux était d’environ 20,4% juste avant l’introduction de ces protocoles, selon les données de l’ISS (Institut Supérieur de la Santé). Covid-19 Outbreak Report Mise à jour nationale 26 mars 2020 - 16 h

Nous avons utilisé cette estimation comme point de référence, parce qu’elle est officielle et parce qu’elle est la plus conservatrice autour (en utilisant les autres, nous aurions des résultats encore plus significatifs).

Les autres estimations sont d’environ 24,9 % du Bulletin intégré de surveillance COVID-19 du 19 au 26 mars 2020 (20,4 % présentant des symptômes graves nécessitant une hospitalisation + 4,5 % avec une image clinique de gravité critique nécessitant une hospitalisation en soins intensifs) et le 37, 38% provenant des données des bulletins officiels de la Protection civile italienne du 24 février 2020 au 23 mars 2020 (source de données).

En supposant un effet nul de HCQ en terme de réduction du taux d’hospitalisation, nous avons effectué un test binomial sur chaque série de cas pour voir si le taux relatif d’hospitalisation différait statistiquement significativement de celui de la population générale non traitée. La probabilité exprimée dans la dernière colonne du tableau 2 exprime la probabilité d’observer ces résultats si le traitement n’a eu aucun effet. Cette probabilité est extrêmement faible dans presque toutes les études.

Tableau 2 : test binomial des diverses études entre les patients traités par HCQ (et azithromycine, AZ) et le taux d'hospitalisation de la population générale (20,4%). Hypothèse nulle H0: La probabilité d'hospitalisation des patients traités par HCQ n'est pas inférieure à celle de la population générale soumise à SoC. Hypothèse alternative HA: la probabilité d'hospitalisation des patients traités par HCQ est inférieure à celle de la population générale soumise à SoC. * Taux d'hospitalisation sur la population générale traitée par SoC (Standard of Care).

Pour chaque série de cas, le résultat du test est très ou extrêmement significatif, à l’exception de Montagnani (2020), qui montre néanmoins une tendance favorable. Il convient de noter qu’aucune des études n’a présenté d’effets secondaires de cardiotoxicité ou autres (sinon mineurs, tels que des troubles gastro-intestinaux) et aucun décès (à l’exclusion de 5 patients sur 1061 dans l’étude Million et coll. 2020 et 2 patients sur 405 dans l’étude Zelenko et l. 2020). Cependant, les décès sont dus à la Covid-19 pas à l’HCQ.

 

1.2 Études citées par l’AIFA

Voici les 22 études utilisées par l’AIFA pour appuyer la décision d’interdire l’utilisation de l’hydroxychloroquine en dehors des essais randomisés, mettant en évidence leurs limitations méthodologiques et leur inutilité en ce qui concerne le critère de validité externe.

1.2.1 L’essai RECOVERY est mené sur des patients hospitalisés et a comme mesure le taux de mortalité et la durée du séjour à l’hôpital. La dose de charge est de 2000 mg, soit le  double de la dose maximale de la dose thérapeutique recommandée dans la littérature (des considérations similaires s’appliquent à Solidarity, voir ci-dessous). Dans cet essai, le taux de mortalité dans les deux groupes - HCQ et contrôle, est très élevé et inexplicable: 25,7% et 23,5% respectivement. Cependant, les patients dans l’étude sont hospitalisés et à un stade avancé, ainsi les résultats ne sont pas directement le sujet de notre investigation (HCQ administrée à un stade tôt).

1.2.2 Skipper et coll. 2020 : Il s’agit d’une publication de la même étude de Boulware (voir ci-dessous) qui hérite donc de toutes les imperfections méthodologiques en termes de

• mesure  de l’effet:  à l’inclusion les patients ont des symptômes compatibles avec ceux de la COVID-19 et sont sujets à haut risque d’exposition ou bien sont des Covid confirmés avec des tests de laboratoire (seulement 58%); après traitement, des mesures subjectives de perception de la gravité des symptômes;
• conception de l’étude (recrutement de sujets symptomatiques via Internet, sans soutien médical dans le traitement),
• analyse des données : division en sous-groupes afin de ne pas obtenir d’effets statistiques significatifs avec la mesure de l’effet qui est la différence absolue de risque plutôt que relative (voir ci-dessous).

Bien que les critères d’évaluation utilisés ne montrent aucune différence statistique significative, il y a eu 10 hospitalisations dans le groupe placebo, dont un décès, tandis que dans le groupe HCQ, les hospitalisations étaient inférieures de moitié (4) et un décès (non hospitalisés). Le petit nombre ne permet pas une effet statistiquement significatif, mais la tendance est assez indicative (p = 0,29). Boulware est l’auteur correspondant de cette étude et de la suivante, dont il est le premier auteur. Il ressort clairement de sa biographie publique et des déclarations d’intérêts au bas des articles que Boulware a des conflits d’intérêts évident, puisqu’il a une relation structurée de collaboration avec Gilead, fabricant du médicament Remdesivir, dont HCQ est sans aucun doute un concurrent potentiel. La section conflits d’intérêts de cet article déclare également des prêteurs privés anonymes.

1.2.3 Boulware et coll. 2020 : l’étude de Boulware a également été  analysée par Watanabe (2020), qui critique sa conception de recherche, la mesure des effets et le choix du test statistique. Le projet de recherche a impliqué le recrutement via Internet de sujets asymptomatiques qui se déclaraient auparavant exposés au virus par le biais de contacts d’une durée de plus de 10 min et une distance inférieure à 0,6 m avec des personnes positives au virus. Les participants ont ensuite été randomisés et leur ont envoyé un colis avec de l’hydroxychloroquine (dosage 800, puis 600 mg) ou un placebo et des instructions pour les soins à faire soi-même à la maison (avec un dosage assez élevé par rapport aux protocoles utilisés par les médecins généralistes).

La mesure de l’effet a été définie pour des personne présentant des symptômes compatibles avec la COVID, aucun test diagnostic n’a été planifié au début ou à la fin de l’étude. Cela invalide irrémédiablement le test statistique de Fisher car la proportion d’infectés (symptomatiques et asymptomatiques) ne peut être déterminée avec précision.

Ce défaut dans le plan de recherche aurait pu être résolu dans l’analyse des données en adoptant comme mesure de l’effet la différence relative de risque plutôt que la différence absolue.  La différence relative est calculée selon la formule suivante :

Dr = (% symptomatiques groupe HCQ - % symptomatiques groupe placebo)/( % symptomatiques groupe placebo

Dr = (# symptomatiques groupe placebo/N) – (# symptomatiques groupe placebo/N))/ (# symptomatiques groupe placebo/N)

Comme N est présent à la fois dans le numérateur et le dénominateur, il se simplifie et la mesure relative n’est pas affecté par la taille de l’échantillon.

Au lieu de cela, la formule pour la mesure de différence absolue est la suivante:

Da = (# symptomatiques groupe HCQ - # symptomatiques groupe placebo)/N

Si nous ajoutions à l’échantillon un nombre de M de patients non infectés dans chaque groupe (HCQ et contrôle) Dr ne serait pas affecté, alors que Da le serait.

En fait, en utilisant Dr sur les mêmes données fournies par Boulware et coll. (au lieu de Da tel qu’analysé par eux), le groupe traité par HCQ semble avoir un taux de risque réduit de 12% de symptômes dans le groupe HCQ.

De plus, l’utilisation du test Fisher pour les sous-groupes identifiés post hoc est critiquée, et non pour l’ensemble de l’échantillon établi par protocole (traitement par HCQ de 1 à 3 jours à partir du moment de l’exposition alléguée); en utilisant ce groupe, le résultat aurait été statistiquement significatif (comme l’a également confirmé le collectif France Soir 2020). L’analyse secondaire (Yang et coll. en 2020) vient confirmer ce résultat. En réanalysant  les données, les auteurs notent leur signification statistique (valeur p  0,0496).

En plus des diverses analyses secondaires, l’étude de Boulware a été sévèrement critiquée dans la section commentaire du magazine (à ce jour 11 commentaires) et dans des lettres à l’éditeur (à ce jour trois). A tel point que le rédacteur en chef du New England Journal of Medicine, tout en ne retirant pas l’étude, a été contraint de publier un éditorial sur le sujet, identifiant ses diverses failles méthodologiques, notamment en ce qui concerne le plan de recherche (Cohen 2020).

1.2.4 Cavalcanti et coll. Il s’agit d’une étude menée sur des sujets hospitalisés dont 42% déjà en oxygénothérapie à la ligne de base. Pas pertinent à nos fins.

1.2.5 Abd-Elsalam et coll. 194 patients dans trois sous-groupes, cette stratification ne permet pas d’obtenir une signification statistique. Des trois sous-groupes, celui potentiellement pertinent aux patients de sévérité légère, est extrêmement petit en taille d’échantillon : 23 patients assignés au bras de HCQ et 39 au contrôle.

1.2.6 ÉTUDE TEACH : étude randomisée de 128 patients hospitalisés, qui, il est réitéré, ne sont pas la cible que nous proposons. Nous notons que l’absence d’une différence d’efficacité entre HCQ et placebo concerne également les effets secondaires, pour lesquels le stade de la pathologie ne joue aucun rôle (sinon exacerbant). Cette étude est donc pertinente pour l’évaluation de l’innocuité du médicament en termes positifs.

1.2.7 Abella et coll. 2020 : Cette étude a recruté un petit nombre de sujets (64 dans le groupe HCQ et 61 dans le groupe témoin). Il s’agit d’un essai randomisé en phase précoce. Il a étudié l’effet prophylactique, un  effet  qui  n’est  ni directement relié, ni central à notre analyse, mais utilise un autre rationnel : l’hydroxychloroquine fonctionne en phase précoce pour des effets multiples: antiviral, immuno- modulateur et, et antithrombotique.   L’effet prophylactique n’était pas étudié.

1.2.8 Essai Solidarity : Étude de 11 266 patients randomisés dont la mortalité intra-hospitalière a été analysée. L’étude prévoit une dose de charge de 2 000 mg. Dans la publication, cette dose est justifiée par référence à l’abcès amibien du foie, mais dans la littérature pour cette pathologie la dose mortelle toxique qui présente un risque de décès est 1.000 mg. Ainsi, le dosage de l’étude est exactement le double du maximum prévu dans la littérature. De plus, le cadre de l’étude est inadéquat afin d’établir les propriétés thérapeutiques du HCQ au stade précoce de la pathologie COVID-19. Enfin, comme l’étude compare diverses options de traitement au-delà du HCQ, comme l’ivermectine et le Remdesivir, il est difficile de suivre la logique de la décision de continuer à autoriser la prescription de Remdesivir, qui dans l’étude n’a pas obtenu des résultats plus favorables que le HCQ et en même temps d’interdire l’utilisation du HCQ.

1.2.9 Rajansingham et coll. C’est l’une des trois publications à émerger de la même étude de Boulware et coll. Ceci  analyse les données  sur  1483 professionnels de la santé à  risque d’aérosols Covid19. Malheureusement, de l’aveu même des auteurs, l’étude ne peut pas atteindre une signification statistique, car l’échantillon n’atteint pas le nombre prédéterminé nécessaire pour pouvoir observer l’effet thérapeutique à un taux de contagion estimé à 10 % (n = 3150). Toutefois, les auteurs analysent les données résultant de l’échantillon n = 2271, qui ne peuvent pas nécessairement atteindre un effet significatif, indépendamment de l’effet réel de l’HCQ. Il y a 29 sujets infectés par Covid  (confirmés  par des tests PCR ou sur la base de symptômes « COVID-compatible) dans le groupe HCQ avec une dose une fois par semaine, 29 dans le groupe HCQ avec dosage bihebdomadaire et 39 dans le groupe placebo. Les chiffres sont sous dimensionnés pour passer un test bilatéral avec α = 0,025 (pour les deux régimes posologiques), que les auteurs avaient entrepris de faire.

Il convient toutefois de noter que la mesure de l’effet est très biaisée, comme dans Skipper et coll. et Boulware et coll., les autres publications issues de la même étude (protocole, conception de sujets de recherche et de recrutement). Rajansingham, Skipper et Boulware, devraient donc être considérés non pas comme des études distinctes et indépendantes, mais comme des publications différentes émergeant de la même étude.

1.2.10 Self et coll. Étude randomisée menée dans 34 hôpitaux sur des patients atteints de COVID-19 dans un état grave, dont 20,1 % en soins intensifs; 46,8 % en oxygène supplémentaire; 11,5 % en ventilation non invasive ou oxygénation à débit élevé; 6,7 % en ventilation invasive ou oxygénation extracorporelle. Bien qu’il s’agit d’une étude méthodologiquement sans faille, elle n’est pas pertinente pour l’identification des effets thérapeutiques de l’hydroxychloroquine dans le traitement précoce.

1.2.11 Mitja et coll. Il s’agit d’une étude randomisée réalisée en Catalogne, sur 293 patients non hospitalisés, traités dans les 5 jours suivant l’apparition des symptômes (légers) avec de l’hydroxychloroquine (800 mg le premier jour puis 400 mg par jour pendant 6 jours) ou un placebo, qui évalue la réduction de l’ARN viral dans l’écouvillon nasopharyngée comme résultat primaire et  l’aggravation/résolution des symptômes et des événements indésirables à 28 jours comme résultats secondaires.  80% des patients sont des professionnels de la santé. Les résultats indiquent que les patients traités par hydroxychloroquine n’ont pas un risque plus faible d’hospitalisation et de réduction du temps de guérison que le groupe traité par placebo, mais soulignent également l’absence d’événements indésirables importants liés au traitement (défini comme l’aggravation du symptôme déjà présent ou l’apparition de nouveaux symptômes). Les études de cas traitées par hydroxychloroquine sont de 136 patients; l’âge moyen est relativement faible (moyenne de 41,6 ans) et le moment entre la positivité du premier écouvillon avec lequel les patients sont signalés pour l’étude et la ligne de base n’est pas précisé, mais seulement que la première visite a lieu dans les 5 jours suivant l’apparition des symptômes. Tous ces éléments et le fait que l’aptitude des patients au recrutement dans l’étude est déterminée par des symptômes bénins, dont la résolution peut se produire indépendamment de l’utilisation de l’hydroxychloroquine ou du placebo, peuvent amener à penser que l’absence d’une différence significative entre les deux groupes est plutôt due à ces éléments. En fait, l’intervalle de confiance pour la différence de taux d’hospitalisation dans les deux groupes, mesuré en termes de rapport de risque (RR) est assez large (IC de 95 %, 0,32 à 1,7).

1.2.12 Lane et al. Évalue l’innocuité de  l’hydroxychloroquine seule ou avec l’azithromycine sur les patients porteurs de polyarthrite rhumatoïde dans les thérapies à court et à long terme. La comparaison n’est pas avec le placebo, mais avec un autre médicament, la sulfazalasine, généralement prescrit pour le même type d’indication thérapeutique. Pour la comparaison de la thérapie combinée HCQ+Azithromycine, l’antibiotique alternatif choisi est l’amoxicilline.

À court terme (1-30 jours), ce qui nous préoccupe ici, HCQ est sûr, tandis qu’à long terme, pas pertinent à notre protocole de traitement, l’étude détecte les problèmes cardio-toxicologiques (pas de décès) et la prolongation de QT. En combinaison avec l’azithromycine, la thérapie à base d’HCQ est moins sûre que la thérapie d’AZ. Malheureusement, le lien avec les données supplémentaires qui permettraient d’examiner l’analyse des données ne répond pas; nous nous limitons donc à une évaluation de l’étude basée sur l’article principal.

La construction des travaux est très ouverte à la critique. Les données proviennent rétrospectivement de bases de données de différents pays qui ont des établissements de santé très différents. L’utilisation de l’hydroxychloroquine chronique chez ces patients est compréhensible; cependant, pour justifier l’ajout de l’azithromycine, nous devons nous référer à des situations qui sont censés être des surinfections aiguës.  Ainsi, dans cette collecte de données, nous mélangeons les cas chroniques et aigus liés aux surinfections, d’autre part ne pas signaler exactement la posologie des différents médicaments.

À en juger par la figure 1, il semblerait que dans le groupe avec l’hydroxychloroquine il y ait plus de patients à un stade avancé d’insuffisance rénale et donc plus sujets à une mortalité cardio-vasculaire et à un accident vasculaire cérébral. Ceci rend la comparaison entre les patients traités avec la thérapie d’hydroxychloroquine et le groupe témoin déséquilibré.

1.2.13. J Magagnoli et coll. Étude rétrospective sur les bases de données électroniques des hôpitaux américains d’anciens combattants. Patients qui sont entrés à l’hôpital  dans les 24 heures suivant   le diagnostic COVID-19.

Cependant, on ne sait pas combien de temps ils avaient des symptômes et comment ils avaient été traités avant d’entrer à l’hôpital. D’après les tableaux décrivant les caractéristiques cliniques des patients, il y a déjà un état de santé plutôt détérioré dans les trois groupes de comparaison (HCQ; HCQ+AZ, pas de HCQ) : Les critères d’intérêt pour l’étude sont la ventilation et la mort.

À partir du premier tableau, il s’avère que les patients laissés à l’hôpital (il est donc supposé plus grave) sont d’environ 18% avec HCQ, 12% avec HCQ + AZ et près de 30% dans les contrôles. L’extension du suivi aurait très probablement inversé les données par rapport au groupe témoin. L’étude a été financée non seulement par des organismes publics de recherche, mais aussi dans le cadre de l’initiative IMI, un fonds de recherche cofinancé par la Fédération européenne des industries pharmaceutiques. Dans la section consacrée aux conflits d’intérêts, les auteurs déclarent des collaborations systématiques avec de nombreuses sociétés pharmaceutiques. Cela s’applique à bon nombre des études opposées au HCQ.

1.2.14 Paccoud et coll.: il s’agit d’une étude rétrospective, sur un nombre insignifiant de patients; le groupe HCQ comprend une trentaine de personnes. Il n’y a aucune base pour évaluer les effets pour ou contre le médicament.

1.2.15 Yu et coll.: étude rétrospective de 550 patients critiques, hospitalisés à Wuhan entre le 1er février et le 4 avril 2020, traités par HCQ à une dose de 400 mg/jour. Le point final principal est la différence dans le taux de mortalité du groupe témoin HCQ vs, le secondaire, la réduction des niveaux il6 comme un indicateur de l’action anti-inflammatoire du médicament. Les résultats sont extrêmement positifs pour les deux critères d’évaluation. Le taux de mortalité dans le groupe est de 18,8% (9 patients sur 48), tandis que celui du groupe témoin est de 47,4% (238 sur 502 patients) avec un niveau élevé de significativité statistique (p< 0,001). Le niveau d’Il6 diminue significativement dans le groupe HCQ, pour le sous-groupe ayant un niveau > 60 pg mL, ce niveau diminue en fonction de la durée d’administration alors qu’il augmente dans le groupe  témoin. Les auteurs testent en outre la relation entre HCQ et IL6 en vérifiant si le niveau de IL6 a augmenté en interrompant l’administration. Ce test s’est également avéré réussi, car les niveaux Il6 ont systématiquement augmenté dans les patients qui ont cessé de prendre l’HCQ.

Les auteurs vérifient les différences qui pourraient exister dans les covariables de base et n’en détectent pas, sauf pour une proportion différente de la prise d’interféron dans les deux groupes (p 0,01),de sorte qu’il n’est pas clair pourquoi l’AIFA a pris en compte cette étude faiblement interprétable en raison de biais non spécifiés.

1.2.16 Arshad et coll.:  analyse rétrospective de 550 cas hospitalisés pour insuffisance respiratoire grave, où la maladie a déjà causé certains dommages au système respiratoire, à tel point qu’un soutien respiratoire était nécessaire; c’est donc un type de patients qui n’appartiennent en aucune façon à l’établissement de soins à domicile. La  combinaison de l’hydroxychloroquine + azithromycine a  été réservée  aux patients sélectionnés présentant la COVID-19).

Les courbes de Kaplan-Meier, cependant, montrent un taux de survie plus élevé dans les groupes de patients traités avec HCQ ou HCQ+Azithromycine, comparé aux groupes non traités avec HCQ (ou seulement avec l’azithromycine). Les courbes montrent également que le taux de survie continue d’être plus élevé dans le groupe HCQ que dans d’autres groupes jusqu’à 28 jours après l’admission à l’hôpital. La conclusion de l’étude souligne que le début précoce de la thérapie, même chez ces patients compromis, avait des avantages incontestables.

Nous soulignons également comme un fait important souligné par les auteurs, le fait qu’aucun des patients n’avait de torsades de pointe.  Cela confirme en outre l’innocuité du traitement, même chez les patients sévères. Il s’agit donc d’une étude positive en faveur du HCQ (tant en termes de réduction de la mortalité que de sécurité).

1.2.16 Étude CORIST : Étude observationnelle de 3451 patients admis dans 33 centres en Italie. 76,3 % des patients ont été traités par HCQ avec une réduction de 30 % de la mortalité et de la morbidité intra-hospitalière (rapport de danger 0,70, IC 0,59-0,84). Malgré les limites de l’étude observationnelle, les auteurs affirment la nécessité de considérer le HCQ  comme faisant partie du traitement  du COVID-19 : « L’utilisation du HCQ a été associée à un risque de décès inférieur de 30 %  chez les patients hospitalisés Covid-19.     Dans les limites d’une étude observationnelle et dans l’attente des résultats d’essais contrôlés randomisés, ces données ne découragent pas l’utilisation de HCQ chez les patients hospitalisés avec Covid-19.

1.2.16 Catteau et coll. Étude observationnelle avec un échantillon très important de sujets hospitalisés : 8075 dont 4542 en monothérapie HCQ et 3533 dans le groupe témoin (  soins de soutien). Des décès ont été enregistrés chez 17,7 % des sujets du groupe de traitement contre 27,1 % du groupe témoin, cette différence correspond à un rapport de risque ajusté de 0,684 (avec un intervalle de confiance de 95 % entre 0,617 et 0,758), ce qui équivaut à une différence de mortalité de 30 % pour les patients hospitalisés recevant un traitement HCQ. Le ratio de risque ajusté tient compte des antécédents possibles examinés, comme la comorbidité, l’âge, le tabagisme, etc. (voir la figure 2). Dans l’échantillon, il y a également une différence entre le sous-groupe de ceux qui commencent la thérapie dans les 5 premiers jours à partir de l’apparition des symptômes par rapport à ceux qui le commencent dans les jours suivants; mais le rapport de    risque ajusté reste favorable pour le HCQ même dans le deuxième sous-groupe. Nous reproduisons en dessous de l’incidence cumulative de la mortalité en fonction de la durée de la pathologie, mesurée par propension inverse- score pondéré, c’est-à-dire en tenant compte des différences en base des deux groupes (HCQ; contrôle):

Comparé à la thérapie de contrôle, le faible dosage de HCQ dans la monothérapie est associé, indépendamment d’autres co-facteurs possibles, avec une mortalité inférieure des patients hospitalisés pour COVID-19.

Le rapport de l’AIFA qualifie ces résultats de difficiles à interpréter parce que les deux groupes (HCQ et contrôle) étaient différents à l’inclusion, c’est-à-dire au début de l’étude. Mais la mesure utilisée par les auteurs en a tenu compte, à l’aide d’un score pondéré de propension.  Il semble donc que l’AIFA n’ait peut-être pas été en mesure d’interpréter la description méthodologique de l’étude : « La propension du traitement au HCQ a été estimée à partir de ces mêmes covariables de base (R package IPW v.1.0-11). Une incidence cumulative normalisée pondérée inversement de propension de la mort à l’hôpital pour chaque traitement a été dérivée utilisant le paquet de R RISCA v.0.8.2 [24]. L’analyse des risques concurrents a été répétée pour les patients traités dans les 5 jours suivant ou au-delà de l’apparition des symptômes. Des analyses de sensibilité ont été effectuées (matériel supplémentaire) : elles ont examiné des ajustements supplémentaires dans le modèle, biais de temps immortel possible associé à la réception retardée de traitement.

1.2.19 Gentry CA et coll.: Étude de cohorte rétrospective menée sur des vétérans au 1er mars 2020 âgés 18 ans et plus suivants un traitement médical pour la polyarthrite rhumatoïde, le lupus et d’autres pathologies rhumatismologiques. L’objectif était d’évaluer l’effet prophylactique à long terme de HCQ dans la prévention de l’infection par le SARS-CoV2 entre 1/03/2020 et 30/06/2020.

10 703 patients ont été traités par HCQ contre 21406. Aucune différence dans le développement de l’infection (0,3 % vs 0,4 %). Aucune différence dans les résultats n’a été identifiée entre les deux groupes de ceux qui ont développé une infection active.

Fait intéressant, cependant, la mortalité globale était plus faible dans le groupe traité par HCQ (p=0,0031). Les auteurs ne trouvent pas d’explication à la réduction de la mortalité. Bien sûr, bien que non explicite, cette étude confirme également l’innocuité de HCQ, à long terme à la dose égale à 400 mg /jour.

1.2.20 Yost et coll. Examen basé sur une série d’études controversées pour leur dosage élevé (tels que SOLIDARITY et RECOVERY) ou non pertinents parce qu’ils sont effectués sur des patients au stade avancé de la pathologie ou de la prophylaxie. L’examen met également les études individuelles, l’analyse secondaire et la méta-analyse à parité, ce qui   a une incidence sur l’évaluation globale parce qu’il a des doubles comptages (certaines études sont incluses individuellement et dans  les méta-analyses mentionnées). Des problèmes similaires se trouvent dans la prochaine étude (Howard et coll.).

1.2.21 Howard et coll. Il  s’agit d’une analyse succincte dans laquelle des recommandations sont formulées sur la base d’un « BET » (Test de la meilleure preuve : Best Evidence Topic Report);   analyse qui privilégie le critère de validité interne et diffère donc de  l’examen systématique (un échantillonnage systématique de toutes les études pertinentes sur le  sujet). Compte tenu du petit nombre d’études réalisées au moment de son développement, l’analyse comprend en fait des études de divers types, y compris des études observationnelles et non contrôlées. Ce sont des études sur hospitalisés au stade avancé de la pathologie (pneumonie COVID confirmée et besoin d’oxygène) et / ou avec des doses supérieures au protocole que nous avons proposé (600mg vs 400mg). Dans les études avec le dosage modéré et la symptomatologie les résultats sont tous positifs (Gautret et autres 2020 a, b). L’analyse comprend également une d’analyse secondaire de l’une des études qui ont donné des preuves positives(qui réfute sa signification statistique) : une procédure absolument hétérodoxe et dépourvue de toute justification méthodologique. Les recommandations finales sont influencées par la forte sélectivité des études et l’analyse déformée des résultats des études incluses.

1.2.22 Axfors et coll.. Il s’agit d’une prépublication qui recueille 63 études. Toutefois, les études qui pèsent anormalement dans l’identification du traitement champion sont Recovery et  Solidarity qui représentent 67% de l’échantillon.  Cette méta-analyse met l’accent sur les dosages relativement élevés, en fait bien plus élevé que la norme de traitement, en l’occurrence le double du maximum recommandé pour ce traitement dans sa recommandation thérapeutique. Le résultat attendu ne peut donc être négatif qu’en ce qui concerne la mortalité de toutes causes; avec un OR 1,11 (IC à 95% : 1,02, 1,20;).

 

1.5 Considérations pharmacologiques

L’hydroxychloroquine est un médicament connu depuis des décennies pour le traitement des patients atteints de lupus érythémateux, de polyarthrite rhumatoïde et de paludisme précisément en raison de son action efficace pour réduire les niveaux d’anticorps anti phospholipides (E. Nuri et coll., 2017). Des études in vivo et in vitro montrent que HCQ est actif contre le SARS-CoV-2 en inhibant la synthèse de l’acide nucléique, la glycosylation des protéines virales, l’assemblage viral et la libération de virus (Liu et coll. 2020, Maisonasse et coll. 2020, Wang et  coll. 2020, ). En particulier, l’action pharmacologique de la molécule est multiple :

• augmentation du pH endosomal entraînant l’inhibition de la fusion entre la membrane cellulaire et le virus;
• l’inhibition de la glycosylation des récepteurs cellulaires ACE2, ce qui interfère davantage avec le lien entre le virus et le récepteur ACE2;
• l’inhibition du transport du virus de l’endosome à l’endolysome (nécessaire à la libération du génome viral à l’intérieur de la cellule);
• les effets immuno- modulateurs.

Neves et coll. (2020) détecte une relation dosage-réponse entre l’utilisation de l’HCQ et l’importance des symptômes, ce qui fournit d’autres preuves de l’action pharmacologique du médicament dans la lutte contre les effets du virus. Déjà en 2005 plusieurs articles publiés par le NIH dans la revue Virology avaient relevé l'efficacité et la sécurité de l'HCQ pour le Sars-cov-1 (Vincent et al. 2005, voir aussi Rolain et coll. en 2007).

 

1.6. Sécurité du médicament

HCQ est un médicament sur le marché depuis 1959 pour les maladies chroniques. Plusieurs travaux ont mis en évidence l’innocuité de l’utilisation du HCQ à la fois dans les thérapies prolongées et dans les cycles thérapeutiques courts avec des doses pas nécessairement élevées, même 200 mg 2 fois par jour (M. Million et al Traitement précoce des patients atteints de COVID-19  par hydroxychloroquine et azithromycine: une analyse rétrospective de 1061 cas à Marseille, France. Travel Med Infect Dis 2020; 35:101738).

L’examen de Risch (2020) présente de nombreuses études pour soutenir l’innocuité absolue du médicament, évidemment lorsqu’il est utilisé à des doses thérapeutiques et non administré aux patients sensibles aux réactions cardiotoxiques. Notre protocole prévoit une durée de traitement jusqu’à  10 jours par dose 400 mg.

Entendu pour un avis sur le sujet, le Professeur Roberto Gerli, président de la Société italienne de rhumatologie, a confirmé, « depuis 35 ans qu’ils l’utilisent et ils n’ont pas enregistré d’effets indésirables significatifs au niveau cardiologique ». Le médicament est actuellement utilisé en Italie par environ 60 mille patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde ou de lupus. Le médicament ne donne pas de risques significatifs au dosage de 400 mg. Un médicament utilisé depuis des années dans les thérapies suivies ne peut pas avoir un profil de risque négatif pour les thérapies à court terme comme celle prévue dans notre protocole.

L’extension de l’intervalle QT en soi ne constitue pas un événement indésirable comparable aux résultats mortels de l’infection par le coronavirus si elle est laissée à son cours chez des sujets particulièrement fragiles. De plus, comme le risque cardiaque est considéré comme une contre-indication pour le HCQ, le médecin traitant en tient évidemment compte dans la décision thérapeutique.

En plus des garanties sur l’innocuité du HCQ, sur des décennies, résultant d’une utilisation prolongée et continue pour un large public de patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde ou de lupus, et les indications des études susmentionnées, une étude explicitement consacrée à l’examen de l’association entre le HCQ et les risques cardiaques (Pascarella et coll., 2020), montre que l’utilisation du HCQ n’est pas associée à la longueur de l’intervalle QT chez une importante cohorte de patients atteints de SLE et de RA.

Les données sur l’innocuité de HCQ ont récemment été présentées au Congrès annuel de l’American College de Rhumatologie dans un article intitulé L’utilisation du HCQ n’a pas été associée à l’augmentation de l’intervalle QT dans une grande cohorte de patients atteints de LSL et de PR, ParkE, et coll. 2020 (étude portant sur 681 patients : pas de rétroaction sur l’allongement du QT).

Un autre rapport sur la sécurité de HCQ pour la Covid 19 est publié dans la revue   New Microbe and New Infect 2020;37:100747) https://doi.org/10.1016/j.nmni.2020.100747 L’hydroxychloroquine est protectrice pour le cœur, pas nocive.

Il s’agit d’un examen des études disponibles sur les principaux moteurs de recherche qui a inclus à la fois des rapports de cas, des co-rapports prospectifs ou rétrospectifs. À l’exception de certains rapports d’effets non graves (allongement de QT dans 23% des sujets), HCQ est même associé à une incidence réduite des événements cardiaques défavorables mortels. En particulier, aucun cas de décès lié à la torsion principale, qui avait plutôt une importance impressionnante dans les médias. L’association avec l’azithromycine est également sûre. Le chiffre peut surprendre, mais il coïncide en fait avec d’autres observations sur la sécurité cardiologique de HCQ.

Selon l’examen de la littérature, le médicament réduit la thrombose, en particulier l’artère coronaire et l’arithmétique. Intéressant est la référence aux travaux de Hung 2018 décrivant un risque réduit de maladie coronarienne chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traitée avec HCQ. Selon les données de Sharma  en 2016 (citées dans la revue), les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par HCQ avaient une réduction de 72% des risques cardiovasculaires. Ces observations expliqueraient la réduction de la mortalité globale de l’étude GENTRY et coll. 2020, qui a analysé hcq chez les anciens combattants souffrant de maladies rhumatismales démontrant une augmentation de leur survie par rapport aux contrôles, sur la même base que d’autres médicaments immunomodulateurs et stéroïdes.

HCQ, les auteurs concluent, ne devrait pas être empêché de COVID 19 patients de crainte des événements cardiaques mortels qui ne sont pas prouvés.

Enfin, les auteurs vont même jusqu’à proposer le HCQ comme médicament potentiellement protecteur pour traiter les maladies cardiaques COVID connexes.

 

Symptômes psychiatriques

Un chapitre distinct est consacré aux alarmes sur le risque de dépression et de troubles psychotiques chez les patients traités par HCQ. Il a été récemment lancé par l’EMA par l’intermédiaire de son Comité de sécurité, et en rapporte 198 depuis le lancement d’un examen de la littérature en mai 2020, sur la base d’un rapport publié par l’Agence espagnole des médicaments en juin 2020 (AEMPS (2020). Il semble toutefois que l’agence se soit à son tour appuyée sur un total de 6 cas traités à des doses plus élevées du moins d’après ce que l’EMA a mentionné.

Le site web de l’Agence espagnole, ne rapporte pas de citations bibliographiques concernant les cas signalés et les seules citations se réfèrent soit à des troubles psychiatriques causés par la pandémie ou à des travaux antérieurs dans le Lupus (qui, entre autres choses, lui-même est associé à la pathologie psychiatrique).

La communication de cette alerte s’est répandue de manière inhabituelle et inappropriée par l’intermédiaire des agences de presse, même devant la communauté scientifique.

Cette information a suscité la stupéfaction et l’incrédulité chez les patients qui ont été en traitement pendant des années, tout en provoquant une alerte dans la communauté et les nouveaux patients potentiels, ou chez ceux qui ont été pris en charge depuis ces derniers temps (effet nocebo).

Il convient également de noter que le risque de dépression avec des idées suicidaires est associé comme un événement rare dans de nombreux médicaments couramment utilisés à partir de certains antibiotiques, de passer aux antidépresseurs, antiépileptiques, etc sans pour cette raison l’utilisation thérapeutique de tels est considérablement limitée comme c’est le cas dans le cas de HCQ.

Dans un examen complet de la littérature sur la corrélation entre la chloroquine et le HCQ et les troubles psychiatriques, publié dans DRUG SAFETY par un groupe Français le 19.10.2020 (García et al. 2020), les événements psychiatriques détectés dans le monde sur 1754 rapports d’utilisation du HCQ sont 56, dont seulement 4 suicides, 3 cas d’automutilation, 12 cas d’hallucination.

Ces cas ne sont pas trouvés dans la bibliographie ; tandis que certaines entrées bibliographiques de l’étude remontent aux années 60 et sont appliquées directement par les auteurs à l’utilisation du HCQ dans la thérapie COVID-19, sans référence à aucun article publié spécifiquement sur le sujet.

D’autre part, les auteurs citent de nombreuses données documentaires qui font état du risque de détresse psycho-sociale, y compris le suicide, résultant de la pandémie COVID-19 : incertitude, anxiété, isolement social, problèmes économiques, comme causes de troubles psychiatriques — facteurs bien décrits également dans un ouvrage de Gunnel publié dans Lancet Psychiatrie en avril 2020 et également repris par Jama Psychiatry. 

La prudence dans le traitement des patients psychiatriques, recommandée par l’EMA, fait partie de la bonne pratique d’encadrement clinique du patient, avant de prescrire n’importe quelle thérapie (par exemple une aspirine dans un patient avec des antécédents d’ulcère).

 

2. La prise de décision

Si l’on exclut le Remdesivir, qui fait l’objet d’une vive controverse (dont l’AIFA a récemment réduit l’utilisation), et d’autres médicaments tels que l’héparine et la cortisone (également exclus pour des récentes directives ministérielles), et les antibiotiques (au moment où le virus est actif), qui constituent le squelette de la thérapie combinée que nous proposons, il n’existe actuellement aucune alternative valable à l’utilisation du HCQ, en particulier dans les premiers stades de la pathologie et en milieu familial.

La thérapie diminue l’aggravation de la pathologie, de sorte qu’elle a une valeur très élevée d’un point de vue clinique en termes non seulement de guérison, mais de réduction drastique de tout dommage irréversible qui pourrait également se produire chez ceux qui se rétablissent de la pathologie, après avoir subi les effets les plus dramatiques.

Le fait que l’hydroxychloroquine empêche l’aggravation de la maladie, et donc l’hospitalisation, offre également d’énormes avantages du point de vue du maintien du système de santé et des dépenses publiques: il est estimé à environ 100 euros de soins totaux avec HCQ contre 700- 2500 euros par jour à l’hôpital, selon le cadre de soins de l’hospitalisation. Il ne faut pas oublier non plus que les hôpitaux sont connus pour être un foyer très considérable de la pandémie. Réduire l’hospitalisation signifierait donc réduire la contagion, précisément dans les endroits où elle est la plus dangereuse et devient fatale.

En outre, réduire l’hospitalisation d’au moins une partie des patients COVID, lits gratuits pour les patients non-COVID, souffrant de maladies avec un haut soin et l’engagement des spécialistes (cancer, maladie cardiaque, chirurgie, etc.) pour donner quelques exemples, au cours des six premiers mois de 2020, 1 400 000 dépistages du cancer de moins ont été effectués que l’année précédente et il y a une augmentation de la mortalité due au cancer du côlon de 11,9 % (et de 60 % pour les maladies cardiovasculaires).

En outre, il s’agit d’une thérapie à court terme; ce qui réduit la probabilité d’effets secondaires et leur gravité possible. HCQ est un médicament éprouvé, utilisé depuis des décennies pour la polyarthrite rhumatoïde et lupus érythémateux, sans risques cardiaques particuliers.

Il est incompréhensible de voir comment l’hydroxychloroquine peut avoir un bénéfice positif pour la polyarthrite rhumatoïde (pathologie chronique, mais non létale, qui nécessite l’utilisation continue du médicament) et un effet négatif en ce qui concerne COVID-19, qui entraine une dégradation de la santé clinique rapidement et peut être mortelle, et dont le traitement précoce par hydroxychloroquine est limité dans le temps.

La décision de l’AIFA d’interdire l’utilisation de HCQ en dehors des essais cliniques est donc en opposition forte avec de nombreux principes éthiques de la profession médicale et des règles décisionnelles dans le domaine de l’incertitude, comme le principe de précaution.

Face à l’absence de toute alternative valable, et à la sévérité d’une pathologie surtout si la seule alternative est de laisser la maladie évoluer chez les sujets les plus faibles, il est normal de donner l’autorisation de l’utilisation d’un médicament qui est en vente libre et d’étendre son utilisation pour le traitement de la COVID

Quels que soient les effets nocifs supposés de l’HCQ, ceux-ci seront toujours plus faibles que le résultat létal de la contraction du virus chez des sujets particulièrement affaiblis.

L’AIFA a approuvé l’utilisation de l’HCQ sur la base de données favorables au Journal Officiel du 17 mars, accordant son remboursement pour les soins à domicile (ADI COVID), et protégeant la responsabilité des médecins. Toutefois, l’AIFA n’a pas suffisamment pris en compte toutes les expériences territoriales collectant des données utiles pour évaluer la valeur thérapeutique de l’HCQ à une période où l’Italie était dans l’œil du cyclone. Après la décision parue au Journal officiel du 17 mars 2020, les outils de suivi ont été mis en place : la directive légale statuait sur l’usage de l’HCQ dans un régime intégré de soins à domicile, avec un suivi des districts de santé. Il aurait suffi de demander à l'ASL de faire un rapport pour avoir une étude de cas réelle sur des  milliers de cas.

L’AIFA a retiré son autorisation au bout de moins de 2 mois, sur la seule base de la littérature (étude Mehra et al., 2020 publiée dans le Lancet puis retirée), sans recourir aux connaissances acquises par les médecins engagés dans le domaine, tels que les Médecins Généralistes des Services de Santé Nationaux.  Ils auraient pu répondre à la question clé : l’HCQ est-elle efficace pour réduire le taux d’hospitalisation? C’est rend la restriction de la prescription du médicament encore plus incompréhensible. Il est également très déconcertant qu'après l'alerte de sécurité qui a conduit à la suspension de l’usage de l’HCA, aucune vérification de l'impact du traitement par HCQ au niveau de la population italienne n'ait été entreprise.

Le tableau ci-dessous montre la consommation de médicaments entre la période pré-Covid-19, identifiée au cours du trimestre décembre 2019-février 2020, et les suivantes, de mars à mai 2020 (Rapport de l’AIFA sur la consommation de médicaments juillet 2020).

La consommation de HCQ a augmenté de + 4661%.

Pourquoi l'AIFA n'a-t-elle pas mené une étude de toxicité sur des patients traités, alors qu'elle intégrait des études menées à l'étranger dans des contextes autres que ceux structurés en Italie?

 

2.1 Evaluation clinique et division des compétences dans le système de santé

Le médecin traitant est le garant de l’évaluation bénéfice-risque du médicament pour chacun de ses patients individuellement. C’est le médecin qui, selon les antécédents, tout examen diagnostic et l’examen clinique du patient peuvent évaluer, si et dans quel quantum le patient bénéficiera d’un certain médicament. L’autonomie du choix du médecin ne peut être surplantée par les évaluations bénéfices-risques relatifs à la population ou aux classes de référence non spécifiques. Dans l’EBM, ce principe est garanti par le fait que le jugement clinique (une fois relégué au bas de la hiérarchie), a déjà été réévalué pendant des années et encadré dans un rôle de synthèse des preuves scientifiques et de traduction de leurs implications cliniques pour le patient confronté. Une fois que l’information fournie par les diverses études disponibles a été examinée, c’est le médecin qui, en science et en conscience, peut et doit décider de la meilleure thérapie pour son patient. L’agence du médicament ou d’autres organismes de surveillance et de protection de la santé, bien qu’il soit appelé à aider le médecin dans le choix thérapeutique,  en fournissant des moyens d’information et des recommandations, ne peut pas remplacer le médecin dans cette évaluation spécifique des risques et des avantages.

Bien que l’AIFA soit appelée à surveiller le profil bénéfice-risque du médicament sur la population en général, elle ne peut intervenir dans une telle décision individuelle.

Il est également difficile de suivre la logique de la décision de l’AIFA de limiter l’utilisation du HCQ dans les essais cliniques.

Une étude randomisée du HCQ est impossible dans les circonstances actuelles pour des raisons cliniques et organisationnelles :

2.1.1 L’efficacité du HCQ se produit dans le sixième jour de l’apparition des symptômes, cependant:

• pour une étude clinique, il est nécessaire d’établir la positivité du sujet par écouvillon moléculaire et d’obtenir le résultat immédiatement compte tenu de l’évolution rapide de la pathologie;
• dans les cas les plus chanceux, l’écouvillon prend une semaine à courir. Dans certains cas, cela prend jusqu’à 15 jours;
• le temps technique pour la randomisation centralisée est d’une semaine, y compris le temps pour l’envoi du placebo et le médicament actif;

Il faudrait donc au moins 15 jours pour pouvoir mettre les patients dans l’étude, c’est-à-dire trois fois le délai dans lequel le HCQ peut agir efficacement. Ce qui rendrait le bras de traitement actif inutile.

2.1.2 Le pays et de nombreuses réalités hospitalières ne sont pas structurés pour des essais cliniques randomisés : il n’y a pas de gestionnaires de données et les MPG sont surchargés de demandes de procédures informatiques. Le CRF exacerberait des travaux de plus en plus complexes qui ralentissent les activités cliniques difficiles en pleine pandémie.

2.1.3 Ce sont aussi les systèmes institutionnels de collecte de données qui font défaut partout, mais surtout sur le territoire.

Il s’ensuit que l’obligation d’une étude randomisée sur le terrain équivaut à une manière détournée d’interdire la collecte d’autres éléments de preuve et donc d’établir les faits.

 

3. Plan stratégique. Éthique de la recherche, conflits d’intérêts et asymétries d’information

La foison d’analyses secondaires des études publiées sur l’efficacité et l’innocuité de l’HCQ montre que les enjeux peuvent créer d’énormes incitations financières et politiques et fausser les preuves d’une partie de  la conscience de la communauté scientifique.

Les preuves ne sont plus produites dans le contexte neutre de la recherche théorique impartiale, mais dans la situation citée d’une urgence mondiale, dans laquelle d’énormes augmentations des budgets pour l’industrie et des subventions de recherche pour les scientifiques peuvent être de bons motifs pour les activités d’enquête et la publication des résultats, indépendamment de leur contribution scientifique(Abbasi 2020). L’enquête scientifique est donc sous pression qui peut fausser ses processus et ses résultats. La plainte au sujet de cette dynamique part de loin et s’est récemment manifestée aussi dans la soi-disant crise de la reproductibilité(Ioannidis,2005; CVMO 2015;  Fang, Ferric C., R. Grant Steen, etArturo Casadevall,  2012).

Dans le BMJ, Patricia J García, MD , ancien ministre de la Santé (Pérou), souligne que la corruption doit devenir l’objet d’attention et de domaine d’étude par les politiciens, les chercheurs, les bailleurs de fonds de la recherche ainsi que les maladies. 10 à 25% des coûts de santé dans le monde ont été absorbés par la corruption (Garcia 2019). Les experts en éthique et en politique scientifique dénoncent de plus en plus le danger pour la démocratie posé par la politisation de la science (Nature 2018, Saltelli et coll. 2020; Benessia et coll. 2016, Tallacchini,2018, 2019; Jasanoff 2009; Iannuzzi 2018; Gainotti et coll. en 2008).

Dans ces circonstances, il est plausible que le gouvernement et les organismes supranationaux soient victimes du phénomène de "la capture réglementaire". Il s’agit d’un phénomène aujourd’hui bien connu dans la littérature qui décrit les effets de l’asymétrie de l’information entre l’industrie (en l’occurrence pharmaceutique) et l’organisme de réglementation, au détriment de ce dernier, qui doit se prononcer sur des questions pertinentes pour l’industrie, avec des informations et des critères interprétant les éléments de preuve, fourni par ce dernier.

Dans cette relation asymétrique, le régulateur n'est pas seulement un décideur autonome, car il dépend de l'industrie comme principale source d'information, mais finit par assumer son «état d'esprit» en absorbant aussi son axiologie.

La presse et les médias sont également influencés par ce genre d’influence, contribuant ainsi à canaliser l’opinion publique vers des positions similaires à celles de l’industrie et à faire pression, à son tour, sur le régulateur et le législateur.

Au cours des derniers mois, des travaux ont été publiés qui orientent l’attention sur la qualité des études elles-mêmes et sur les intérêts qui peuvent les motiver, précisément en ce qui concerne le qeustione de l’efficacité du HCQ en tant que thérapie pour covid-19 (voir Mazhar 2020). Roussel et Raoult (2020) étudient l’influence des conflits d’intérêts sur les déclarations publiques relatives à l’urgence covid, avec une attention particulière à l’affaire Gilead. Les travaux mesurent la corrélation entre le financement accordé aux maladies infectieuses universitaires par la société pharmaceutique par Gilead (fabricant de remdesivir) et leur position publique à l’égard du concurrent potentiel du HCQ (la corrélation est statistiquement significative avec p = 0,017).

 

Capture réglementaire

L’État et les perspectives de la théorie et de la pratique réglementaire montrent la persistance de certains problèmes de base et des problèmes fondamentaux difficiles à résoudre, qui, après des décennies de réflexion scientifique, apparaissent encore comme ̳ des « sujets sensibles » de l’activité réglementaire (Matteucci, 2020). Deux d’entre eux sont les phénomènes de conflits d’intérêts et les phénomènes conséquents de capture de l’organisme de réglementation. L’analyse dans ce cas de capture réglementaire (regulatory capture, Dal Bó, 2006; Carpenter et Moss 2014) et, plus généralement, la capture des autorités ou des institutions publiques (OCDE, 2017) ont généré des milliers de contributions scientifiques, théoriques et empiriques, appartenant à un large éventail de disciplines académiques (du droit à l’économie, en passant par les sciences politiques, la sociologie, l’épistémologie et les neurosciences).

La capture du régulateur (en tant que décideur public) peut se produire à différentes intensités et, lorsqu'elle est forte (Croley, 2011), l'intégrité et l'exactitude des décisions publiques sont compromises, car elles ne visent plus à protéger et la satisfaction des intérêts généraux (collectivité), mais devient fonctionnelle aux intérêts privés de groupes spécifiques («loyers»). Il existe diverses causes et mécanismes institutionnels pour générer la capture du régulateur (pour une revue, Mitnick, 2011).

Tout d'abord, il y a un état général d'asymétrie d'information qui afflige le régulateur et les experts qu'il utilise, qui provient de divers phénomènes: la plus grande expérience de l'industrie régulée par rapport au régulateur (due à l'apprentissage par la pratique,   learning by faire), la difficile mesurabilité des phénomènes (notamment biomédicaux), l'imperfection des processus de validation expérimentale et de publication scientifique, et d'autres mécanismes de déficit de ressources publiques ou d'inertie institutionnelle. Sur cette base, les agendas privés précités portant des « intérêts particuliers » ont un jeu facile. Ces agendas privés, en représentant stratégiquement (par exemple partiellement) les différents éléments de risque et de décision, peuvent conduire à des décisions publiques erronées ou sous-optimales l'optique publique, même si elle est fonctionnelle pour les agendas privés. Un tel pouvoir de conditionnement est renforcé par le fait que dans certains pays, il y a un manque de garanties réglementaires spécifiques pour la transparence et la réglementation des activités de lobbying ou d'autres mécanismes de participation des parties prenantes (par exemple, celui des « portes tournantes », dans lesquelles les régulateurs sont ensuite embauchés par les régulés, LaPira et Thomas, 2017), avec lesquels la fréquence de la capture «forte» peut être limitée.

Comme le montre une littérature vieille de plusieurs décennies (pour une revue récente, Dirindin et al.2018), les phénomènes antérieurs d'asymétrie de l'information, de lobbying, de portes tournantes et de capture conséquente du régulateur sont particulièrement fréquents et forts dans le monde de la santé, en raison de l'entité économique des intérêts en jeu, de l'urgence dans laquelle les décisions sont souvent prises, des ressources économiques plus importantes appartenant à l'industrie privée (qui gère de diverses manières la gestion de la quasi-totalité des essais cliniques), des ressources souvent limitées disposition du régulateur et utilisation stratégique faite par l'industrie privée de la hiérarchie des preuves scientifiques et des publications. Récemment, la réflexion sur les phénomènes de conflit d'intérêts et de capture a progressé vers plus de détails réglementaires-institutionnels, et a inclus d'autres parties prenantes (en plus du régulateur), et d'autres domaines de formation de consensus scientifique (du parrainage privé d'événements de formation) à celle de la formulation des guides de pratique clinique; Norris et al 2011). Même en Italie, des épisodes de capture de la même formation biomédicale et de mise à jour professionnelle ont été détectés, qui sont parmi les plus difficiles à individualiser - et pas moins pernicieux que les autres. Parmi les solutions proposées dans la littérature, il y a le renforcement de recettes déjà proposées dans le passé (mais pour la plupart non appliquées): comme l'interdiction / limitation du parrainage privé d'événements scientifiques biomédicaux; o une plus grande implication des mêmes sociétés scientifiques dans la détection et le contraste desdits conflits d'intérêts et les tentatives de capter les opérateurs de l'activité biomédicale scientifique et professionnelle (Rivoiro et al 2019).

Enfin, il convient de noter que, bien que dans les cas les plus graves, il existe des épisodes de capture par corruption, extorsion ou détournement de fonds (comme, par exemple, dans les événements qui ont abouti à la condamnation n ° 5756 de 2012 de la Cour suprême, United Civil Sections), l'asymétrie d'information et les agendas privés peuvent conduire le régulateur à prendre des décisions erronées ou erronées même si les mêmes agissent en parfaite bonne foi. Pour cette raison, la théorie de la capture du régulateur postule diverses conditions pour qu'un processus réglementaire donné soit plus résistant à la capture (Levi-Faur, 2011): ouverture aux différentes parties prenantes, transparence des documents et accès aux documents réglementaires, utilisation du benchmarking international d'acquérir et d'évaluer des preuves du contraire, aux fins d'enquêtes complémentaires.

 

4. Conclusions

À la suite d’un événement infectieux d’envergure actuelle comme Covid 19, sa  propagation    rapide, l’impact dévastateur sur les établissements de santé hospitaliers et territoriaux, les organismes de réglementation, les réseaux internationaux de recherche (Cochrane en premier lieu) ne produisent pas de lignes directrices et d’information à temps pour guider les soins d’un grand nombre de patients qui tombent malades, comme c’est souvent le cas dans les maladies infectieuses qui se propagent très rapidement.

Les preuves présentées à l'appui de la décision de l'AIFA de sa décision sont dans la plupart des cas tirées de milieux de soins hospitaliers, ou même de milieux de soins intensifs, où la difficulté d'obtenir des améliorations cliniques pertinentes chez les patients présentant une déficience non systémique est évidente. plus gérable. Il est paradoxal qu'au vu de ces résultats, jugés décourageants par l'AIFA, elle décide de limiter l'utilisation de l'HCQ dans les essais cliniques, ce qui revient en fait à limiter son utilisation à l'hôpital. En revanche, il est bien clair que si la mortalité hospitalière est celle des derniers jours (environ 900 décès par jour), il est clair que les «cures» hospitalières ne sont pas suffisantes pour endiguer la pandémie.

Face à plus de six mois d'expérience de cette maladie, plusieurs lignes directrices publiées ont fortement déconseillé (y compris au travers de décrets juridiques) tout traitement à domicile, comme cela a été plutôt mis en œuvre lors de la première vague de la pandémie. De l'analyse des articles présentés, il ressort clairement que les patients traités tardivement ont un pire pronostic, car si des mesures ne sont pas prises rapidement, l'infection virale déclenche la tempête de cytokines, avec des mécanismes auto-immuns potentiellement et fatals. La mortalité élevée des patients COVID au cours des dernières périodes est probablement liée à un manque de traitement précoce de la maladie.

À ce stade de la pandémie, nous devons permettre la possibilité de traiter les patients à domicile, en favorisant un diagnostic clinique, avec des médicaments dont nous avons une connaissance suffisante pour une utilisation généralisée et territoriale. Il faut également tenir compte du fait que chez ces patients, l'hospitalisation représente en soi un facteur de risque de mortalité quelles que soient les causes d'hospitalisation (infections hospitalières intercurrentes, pneumonie par aspiration, difficulté à suivre des patients désorientés, confus, hypoxémiques ...).

Dans cette perspective, il faut également considérer que pendant des décennies, l'utilisation de l'HCQ est autorisée et recommandée en toute sécurité comme prophylaxie du paludisme - même pour des périodes prolongées - chez les personnes en bonne santé, qui en prennent sans surveillance médicale; ou comme thérapie continue pour des pathologies chroniques, telles que la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux, et à la place, il est à proscrire pour une pathologie qui, laissée seule, a une issue fatale et pour un traitement d'une durée allant jusqu'à 10 jours pouvant modifier favorablement le sort de la maladie.

 

Rome, 7 décembre 2020 sur l’honneur

 

Prof Alessandro Capucci, cardiologue ancien directeur de l’École de spécialisation en maladies cardiovasculaires de l’Université polytechnique de Marche et directeur de la clinique de cardiologie de l’hôpital Torrette d’Ancône. Ancien directeur des écoles de chirurgie thoracique spécialisée et de chirurgie vasculaire de l’Université polytechnique de Marche.

Prof. Luigi Cavanna, Directeur du Département d’oncologie-hématologie. société USL à Piacenza.

Dre Paola Varese, Directeur SC Médecine et DH oncologie ASLAL Piemonte Presidio Ovada

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Note 1 Selon la modélisation mathématique, l’hydroxychloroquine peut avoir un impact sur l’amplitude du pic de charge virale et le dégagement viral si le médicament est administré assez tôt (c.-à-d. lorsque le virus est encore confiné dans la cavité pharyngéale). Les effets de la chloroquine/hydroxychloroquine peuvent être entièrement expliqués seulement en considérant également la capacité de ce médicament d’augmenter le taux de mortalité des cellules SRAS-CoV-2-infectées, dans ce cas en améliorant la réponse immunitaire cellule-médiée).  (Tarek et Savarino, 2020).