Véran fin de partie ?

ANALYSE : Après les développements sur la publication contestée et attaquée dans The Lancet qui concluait à la toxicité de l’hydroxychloroquine (HCQ), puis la décision de l’OMS (Organisation mondiale de la Santé) de suspendre temporairement l’HCQ des essais, le ministre de la Santé Olivier Véran a saisi le Haut Conseil de la Santé Publique.

L’usage de l’hydroxychloroquine a donc été suspendu, divisant la communauté médicale et choquant les Français sur les sources d’information et les modes de décisions du ministre de la Santé.  À cette heure, l'OMS a repris les essais avec l'hydroxychloroquine et la France toujours pas.

La décision du ministre inquiète les Français et divise les médecins

Selon un décret au Journal officiel le 26 mai 2020, le gouvernement a abrogé les dispositions dérogatoires autorisant la prescription de l’hydroxychloroquine contre le Covid-19 à l’hôpital en France, hors essais cliniques, à la suite d’un avis défavorable du Haut conseil de la santé publique. Le Haut conseil de la santé publique (HCSP), saisi par le ministre, avait recommandé de ne pas utiliser l’hydroxychloroquine dans le traitement du Covid-19 hors essais cliniques, que ce soit seule ou associée à un antibiotique. En parallèle, l’Agence du médicament (ANSM) a annoncé le 23 mai 2020 avoir « lancé » la procédure de suspension « par précaution » des essais cliniques évaluant l’hydroxychloroquine chez les patients atteints de Covid-19.

Le silence de Discovery en dit long

Nous écrivions hier dans ces mêmes colonnes que le silence de Discovery amenait les réponses puisqu’il est impensable que le DSMB (contrôleur de l’essai) ait laissé l’usage de l’HCQ dans les essais s’il y existait un quelconque doute sur la toxicité de cette molécule. De plus, Discovery n’aurait pas continué avec un traitement aux effets si indésirables qu’il puisse entraîner le décès des patients.

Les récentes manifestations, suite au décès tragique de Georges Floyd aux États-Unis, ont sans nul doute fourni des éléments de diversion pour l’attention publique.

Cependant le scandale est autrement plus tragique que l’affaire du sang contaminé, car des milliers de personnes auraient pu être traitées voir sauvées.  Combien exactement, nul ne pourra le dire mais ce scandale éclaboussera la classe politique sans nul doute par son ampleur, ses motifs et ses composantes. On y retrouvera tous les éléments d’un très bon thriller (de la directrice commerciale d’une société actrice dans des films pornographiques, à la manipulation des lobbyistes de laboratoires, à l’ambition démesurée de quelques personnes, à la révolte des citoyens qui sont obligés de se regrouper pour agir).  La république de Vichy n’est pas loin où une certaine classe politique avait probablement été trop complaisante avec l’ennemi. Une guerre de chapelle au détriment de la vie des citoyens, ce n’est pas un film qui se déroule, mais bien la triste réalité dont certaines des victimes sont les patients décédés et l’acteur principal une personne qui a vraisemblablement oublié que la fonction de ministre est de mettre l’intérêt collectif avant l’ambition personnelle.

Une décision au goût plus politique que sanitaire

Que savait le ministre Olivier Véran lors de sa prise de décision samedi 23 puis mercredi 27 mai 2020 ? Discovery, l’essai clinique qui devait redonner à la science médicale certaines lettres de noblesse,  ne serait-il qu’une vaste tentative pour décrédibiliser un traitement bi-thérapeutique qui n’a certes pas totalement prouvé ses effets cliniques ? Cette bithérapie a sans nul doute permis avec une approche empirique de la médecine dans la phase de compréhension itérative de ce qu’est la Covid-19, de faire sortir les gens de chez eux pour aller se faire dépister et soigner de manière précoce endiguant ainsi la prolifération du virus.

Cette cabale politico-scientifique prendrait-elle sa source dans la décision de 2008 du président Sarkozy, avec la création des IHU financés par des fondations, qui n’aurait pas été digérée par l’Inserm ?

Monsieur Véran ministre de la Santé, médecin, aurait-il oublié son serment d’Hippocrate au détriment de son ambition personnelle de devenir ministre ?

Le protocole confidentiel de Discovey révèle beaucoup d’information sur l’inclusion des traitements dans les essais

Le ministre aura sans nul doute lu en détail le protocole confidentiel de l’essai Discovery.  Document de 87 pages que nous avons pu lire avec le Collectif Citoyen. Si ce n’est pas le cas, pour le bien de tous, nous en retranscrivons quelques chapitres plus bas. (traduit car le document est écrit en anglais).

Le protocole prévoyait des résultats intermédiaires dès les premiers 100 patients et après tous les 50 additionnels. Le 22 mai 2020, lors de la publication de l’étude the Lancet, il y avait 750 patients dans l’étude Discovery. Et donc il y avait eu potentiellement 14 analyses intermédiaires conduites et communiquées. Le rôle du DSMB (organisme de contrôle) clairement défini est d’alerter s’il y a un quelconque risque avec un traitement et ce pour des raisons éthiques.

À la découverte du protocole Discovery, un professeur de médecine nous déclarait:

«  de ma carrière de chercheur, je n’ai jamais vu ça.  En temps normal un DSMB ne doit regarder que les signaux d’inefficacité et ne doit pas avoir accès aux signaux d’efficacité sous peine de rompre avec les règles intangibles de la méthodologie »

A notre connaissance, il n’y a eu aucune alerte et si nous en avions eu connaissance, on peut faire l’hypothèse que les autorités compétentes, l’ANSM et le ministre de la Santé, auraient été préalablement informés si cela était le cas.  Qui plus est, Madame Kieny de l’Inserm nous disait le 15 mai 2020, à propos de la date de publication des résultats qui, pour le commun des lecteurs, tardaient à être publiés :

« Ceci est le fruit d’une mécompréhension des essais cliniques. Il n’a jamais été question d’avoir les résultats quinze jours après le début de l’étude ou même cette semaine.  Le comité de sages (DSMB) qui est le seul à pouvoir regarder les données individuelles (les investigateurs doivent être aveugles) s’est bien réuni cette semaine, et ils ont dit « il faut continuer », comme attendu. Discovery prévoit d’inclure 3100 patients. On en est à 750 (environ).

Le comité se réunit régulièrement… le comité aura examiné les données pour savoir si l’un des traitements montre une supériorité ou au contraire un effet délétère ou s’il faut continuer comme prévu. »

Le 26 mai, l’Inserm communique que les essais avec l’hydroxychloroquine ont été suspendus depuis le 24 mai 2020 dans une communication laconique faisant référence à la publication décriée du Lancet.. 

De plus, le manque d’information sur les essais Discovery ne veut pas dire que le DSBM n’a pas fait son travail et communiqué les procès-verbaux à l’ANSM et au Ministre. S’il y avait eu un quelconque doute dans la sécurité des traitements, étant donné la rapidité à agir du ministre sur l’étude du The Lancet le 23 mai 2020, le ministre aurait probablement réagi très vite s’agissant de la santé des citoyens qui est en jeu.  Le comité de surveillance de l’essai Recovery n’a, de son côté, vu aucune raison valable de suspendre le recrutement pour des raisons de sécurité et a recommandé que l’essai continue sans interruption.

Alors que la controverse autour de cette manipulation grotesque d’une revue scientifique incontournable est aujourd’hui mondiale, hier encore, lors d’une visite à Dijon, le ministre de la Santé déclarait que

« toutes ces polémiques me passent très, très loin au-dessus de la tête. » 

Que les uns et les autres aient pu être trompés est une chose, mais qu’un de nos responsables politiques en charge de la crise sanitaire et de la santé de nos concitoyens, ne soit pas à même de reconnaître son manque de recul ou son erreur d’appréciation manifeste est une faute qui mérite d’être relevée.

Car en lui passant « très loin au-dessus de la tête », en oublie-t-il pour autant la vie de nos concitoyens ?

La question de son remplacement est posée. Et nous la posons !

 (le ministre n’a pas donné suite à notre sollicitation de ce jour – ndlr)

Un départ qui permet d’entrevoir la prochaine étape du macronisme:

La démission du ministre de la Santé, portant le chapeau d’une partie de la gestion de la crise sanitaire même s’il n’est en poste que depuis peu de temps, permet d’entrevoir un remaniement plus important. Cela donnerait l’opportunité au Président de reprendre les choses en mains en se focalisant sur le redémarrage si essentiel de l’économie. Une toute petite fenêtre de tir existe avant le second tour des élections municipales.

La nomination de Jean Tirole et de Christian Grollier à des postes d’experts pour la relance économique et l’environnement marque de plus un tournant dans la redéfinition du macronisme en remettant le moyen terme dans la perspective pour ces deux sujets majeurs.  En allant chercher l’expertise universitaire française internationalement reconnue, pour s’éloigner de la sphère politique, Emmanuel Macron va-t-il une nouvelle fois nous surprendre? Le prochain "expert" sera-t-il Gérard Mourou, prix Nobel de physique?  Macron a pris date avec le moyen terme de 2022.  Il devra sans nul doute s’assurer qu’au jeu de l’expert il évite les biais dûs à l’expertise, comme nous l’avons vu avec le comité scientifique, et surtout se servir de cette expertise pour garantir des décisions rapides, objectives et lisibles pour la population. Dans l’immédiat, le jeu des chaises musicales des habitués des ministères ne manquera pas de prendre place.

Macron aura de plus en plus besoin d’un praticien social comme premier ministre que d’un énième tacticien politique.

ANNEXE extrait du protocole confidentiel

Discovery un essai presque parfait

Outre le décryptage de ce document, nous avons de plus, posé des questions à Madame Kieny directrice de l’Inserm ainsi qu'à la Docteur Florence Ader décrite comme référent et à Mr Laouenan responsable du contrôle méthodologie et statistique, questions restées sans réponse.

Le début du protocole re-situe le contexte

« Au début de 2020, au fur et à mesure que ce protocole était en cours d’élaboration, il n’y avait pas de traitements approuvés pour le COVID-19. Dès janvier 2020, l’OMS a identifié le Remdesivir et le lopinavir/ritonavir comme étant des candidats d’intérêt à tester dans le cadre d’essais cliniques. D’autres considérations, fondées sur des données de littérature émergentes ont conduit à considérer d’autres médicaments tels que l’hydroxychloroquine et l’interféron (IFN)-ß-1a à tester. Bien qu’un groupe d’experts ait indiqué que le Remdesivir, l’hydroxychloroquine, lopinavir/ritonavir et le lopinavir/ritonavir plus l’interféron (IFN)-ß-1a devraient être évalués…. Le but de cet essai randomisé est de fournir des preuves substantielles sur l’efficacité, ou le manque d’efficacité et d’innocuité de ces traitements étant donné le grand nombre de cas. »

La base de rédaction du protocole est liée au protocole maître de l’OMS

Le protocole Discovery est basé sur la version 3.0 du protocole Master de l’OMS en date du 3 mars 2020.  Le protocole principal de l’OMS était largement basé sur une série de délibérations du Groupe d’experts en essais cliniques du Plan directeur de la R&D de l’OMS, y compris les experts cliniques, les experts du coronavirus, les experts en réglementation et en éthique et les cliniciens, dont certains traitent des patients atteints du COVID-19. Sur la base de ces délibérations, le National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) des États-Unis a rédigé un protocole directeur, qui a ensuite été ajusté par l’OMS pour faciliter la mise en œuvre internationale. Les résultats de Discovery seront communiqués à l’OMS et à son nouveau protocole : SOLIDARITÉ.

Sur l’inclusion des traitements (chapitre 2.2.2 thérapies potentielles)

Chaque traitement est inclus en fonction de raisons spécifiques et sur la base de considérations scientifiques. Parmi les 4 traitements on trouve :

• Le Remdesivir (GS-5734) : Cette molécule est un nucléotide à large spectre. De multiples études avaient précédemment montré sur des primates non humain, et in vitro, l’action antivirale du Remdesivir contre les virus Ebola et MERS-CoV.  

Remdesivir a récemment montré également une activité in vitro sur le SRAS-CoV-2. Ces données in vitro et in vivo non cliniques suggèrent que le Remdesivir pourrait être utile pour le traitement du COVID-19, pour lequel aucune contre-mesure médicale n’est actuellement prouvée, et appuient l’essai de l’efficacité du traitement de Remdesivir chez les adultes hospitalisés avec COVID-19 (NCT04257656).

• L’Hydroxychloroquine : L’activité antivirale in vitro de chloroquine est connue depuis longtemps et a été décrite sur un certain nombre de virus, y compris le SRAS-CoV. L’hydroxychloroquine a également été suggérée pour le traitement d’un certain nombre de maladies virales suivant des données in vitro.

En ce qui concerne le COVID-19, une publication récente a signalé une activité de la chloroquine sur le SRAS-CoV-2  et une autre a encouragé l’utilisation de la chloroquine pour les patients atteints de COVID-19 sur la base des résultats cliniques préliminaires. Les preuves in vitro et précliniques appuyant l'utilisation de la chloroquine pour COVID-19 ont été récemment examinées.

Les données pharmacocinétiques d’une étude montrent que l’hydroxychloroquine est plus puissante sur les cellules infectées par le SRAS-CoV-2 que le phosphate de chloroquine et les modèles pharmacocinétiques prédisent que l’hydroxychloroquine pourrait avoir une meilleure diffusion dans les fluides pulmonaires.

Dans un récent essai sur un bras en France, l’hydroxychloroquine a fourni des résultats préliminaires montrant une diminution de la durée de l’excrétion virale chez les patients infectés par le SRAS-CoV-2. Dans cette étude, la dose d’hydroxychloroquine était de 600 mg par jour. Les lignes directrices chinoises  pour COVID-19 recommandent actuellement hydroxychloroquine 400 mg deux fois par jour pendant 2 jours, suivie de 200 mg par jour pendant 4 jours. Les lignes directrices italiennes utilisent également une dose de chargement de 400 mg, deux fois par jour pendant 2 jours avec une dose d’entretien de 200 mg pendant 8 jours. Pour ces raisons, nous avons choisi l’hydroxychloroquine comme médicament pour cette étude.

Sur le bénéfice / risque des traitements (chapitre 2.3.2 Risques potentiels)

• Le Remdesivir est un agent thérapeutique expérimental relativement sûr. Quelques sujets peuvent souffrir de constipation, de brûlures d'estomac, de démangeaisons, de sensations inhabituelles dans l'oreille, de vertiges, de perte d'appétit, de nausées, de vomissements, de tremblements des jambes et des bras, de maux de tête, de selles molles ou de maux d'estomac. Ces événements indésirables sont temporaires, ne durent que quelques jours et aucun n'est grave.
  Cependant, dans les études cliniques, des élévations transitoires de l'ALAT et de l'AST ont été observées avec le Remdesivir. Les patients atteints d'une maladie hépatique chronique sous-jacente, comme en témoigne un dépistage ALT ou AST> 5 fois la limite supérieure de la normale, ne seront pas éligibles pour l'inscription à l'étude. Pour les sujets inclus dans l'étude, des évaluations de laboratoire régulières doivent être effectuées chez les sujets recevant du Remdesivir afin de surveiller la fonction hépatique.

Dans des études animales non cliniques, des études de toxicité ont révélé une lésion et un dysfonctionnement rénal dose-dépendants et réversibles. Les patients atteints d'insuffisance rénale sous-jacente, comme en témoigne une clairance de la créatinine <30 ml / min, ne seront pas éligibles pour l'inscription à l'étude.

Le Remdesivir ne doit pas être utilisé avec d'autres médicaments présentant une hépatotoxicité importante. Cela comprend d'autres antiviraux tels que le lopinavir / ritonavir. Bien qu'il n'y ait eu aucune étude clinique, il est prévu qu'il y aurait une hépatotoxicité additive. Dans le bras Remdesivir de l'essai PALM avec des patients atteints de la maladie à virus Ebola, un cas grave d'hypotension entraînant l'arrêt de la perfusion de dose de charge a été rapporté chez un patient décédé par la suite d'un arrêt cardiaque. Étant donné la gravité de la maladie à virus Ebola, la cause du Remdesivir est difficile à déterminer, cependant, la perfusion de Remdesivir doit être administrée avec prudence.

• L’hydroxychloroquine est un médicament relativement sûr, sans contre-indication autre que l'allergie connue ou l'hypersensibilité à l'hydroxychloroquine ou aux dérivés de la 4-aminoquinoléine et l'utilisation concomitante de citalopram, d'escitalopram, d'hydroxyzine, de dompéridone, de pipéraquine.

Il appartient à la liste des médicaments essentiels de l’Organisation mondiale de la santé, répertoriant les médicaments les plus sûrs et les plus efficaces dont un système de santé ait besoin.
L'hydroxychloroquine a été utilisée pour la prévention et le traitement du paludisme sensible à la chloroquine. L'hydroxychloroquine est également approuvée pour le lupus érythémateux et la polyarthrite rhumatoïde et est utilisée depuis des décennies chez un grand nombre de patients (première approbation aux États-Unis en 1955).
Bien qu'une grande expérience clinique ait été obtenue, les données de sécurité sont limitées dans l'infection au COVID19, mais réconfortant compte tenu de la courte durée d'utilisation prévue.
En ce qui concerne la sécurité, le traitement à court terme n'est pas connu pour provoquer une toxicité rétinienne qui n'a été décrite pour un traitement que pendant plus de 6 mois.

L'utilisation d'hydroxychloroquine ( 400 à 800 mg par jour) dans les maladies infectieuses pendant une durée comprise entre 1 et 18 mois a été décrite dans un certain nombre de séries de cas avec un bon profil de sécurité.

La toxicité cardiaque, y compris les troubles de la conduction et l'allongement de l'intervalle QT, a été principalement décrite avec la chloroquine, mais rapportée avec l'hydroxychloroquine après plus d'un an d'utilisation.

L'hydroxychloroquine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une cardiopathie structurelle sous-jacente, des anomalies du système de conduction ²⁸, une cardiopathie ischémique ou des cardiomyopathies. Un électrocardiogramme (ECG) avec calcul du QT corrigé est conseillé chez ces patients avant de commencer le traitement par l'hydroxychloroquine.
Ces patients souffrant d'affections cardiaques sous-jacentes connues doivent être suivis d'un électrocardiogramme avec calcul du QT corrigé dans le cadre de la prise en charge clinique standard aux jours 3, 5, 8. Comme décrit précédemment, une surveillance médicamenteuse de l'hydroxychloroquine avec mesure des pics et des creux sera réalisée.
Les symptômes gastro-intestinaux, notamment les nausées, les vomissements, la diarrhée et les douleurs abdominales, sont des effets indésirables courants.

Sur les résultats intermédiaires

La section 10.4.6 du protocole prévoit la procédure pour les analyses intermédiaires.

Analyses provisoires : Un conseil de collecte de données et de sécurité (DSMB) surveillera les résultats continus afin d’assurer le bien-être et la sécurité des patients ainsi que l’intégrité de l’étude. Le DSMB sera invité à recommander l’arrêt anticipé ou la modification seulement quand il y a des preuves claires et substantielles d’une différence de traitement. La composition et charte de la DSMB seront communiquées à l’ANSM, ainsi que chaque procès-verbal de chaque réunion du DSMB.

Analyse provisoires de sécurité : L’analyse séquentielle des données sera effectuée, à l’aide de méthodes bayésiennes, afin de permettre de détecter tout taux accru d’événements indésirables graves différents d’un bras à l’autre.

Examen provisoire de l’efficacité : Pour des raisons éthiques, les données des essais cliniques seront analysées à plusieurs reprises à tout moment avant la fin officielle de l’essai, comme recommandé, avec des résultats présentés au DSMB.

L’évaluation provisoire commencera après l’inscription de 100 patients et sera répétée après l’inscription de 50 patients supplémentaires.  Les analyses provisoires seront stratifiées sur le groupe de gravité de base du patient, basée sur une mesure secondaire binaire de chaque sous-ensemble, à savoir la mortalité hospitalière pour le groupe grave et l’aggravation dans l’hôpital pour le groupe modéré.