Après relecture méthodique de l'étude Fiolet, l'hydroxychloroquine est efficace

Auteur(s)

FranceSoir

Publié le 30 octobre 2020 - 17:47

Crédits

Après relecture méthodique de l'étude Fiolet, l'hydroxychloroquine est efficace

Une lettre à l’éditeur du journal CMI (Clinical microbiology and infection), de Nicolas Védrines, Anne-Typhaine Bouthors PhD et des médecins Stéphane Gayet et Alexis Lacout vient entacher la méta-analyse Fiolet. Les conclusions des auteurs de la lettre sont sans appel :

Dans l'ensemble, notre examen soulève de sérieuses inquiétudes quant aux choix de risques relatifs (RR) faits pour l'inclusion et la sélection de l'étude. Les principaux résultats rapportés par Fiolet et coll. (collaborateurs) se fondent sur quatre fausses déclarations de l'œuvre originale.

À la lumière de ces éléments, nous pensons que les auteurs devraient au minimum reconsidérer leurs conclusions.

Sur la méta-analyse Fiolet, remise en cause par ce courrier

Rappelons que de jeunes chercheurs, non médecins, avaient publié à grand renfort médiatique fin août une méta-analyse qui concluait à la dangerosité de l’hydroxychloroquine (HCQ) et qui recommandait d’interrompre toutes les études sur le sujet, avec une certitude violente et déconcertante. Le professeur Raoult avait très rapidement envoyé une « lettre d’avertissement » au journal à propos de cette étude qui lui semblait incomplète et comprenant trop de biais.

Sur ce nouveau courrier à l’éditeur

Les quatre auteurs de cette lettre à l’éditeur reviennent en détail sur cette méta-analyse en faisant une revue systématique de la méta-analyse Fiolet. Cependant la réponse est limitée en nombre de caractères ; c’est une contrainte de l’éditeur. Ils ne déclarent aucun lien d’intérêt. Le docteur Lacout nous précise : « Cette analyse a repris en compte les biais qui avaient été omis par les jeunes chercheurs, sûrement par inexpérience dans le champ médical. »

Joint ce jour Nicolas Védrines nous dit : « nous sommes un peu déçus car l’éditeur a quelque peu modifié nos conclusions. La revue CMI n’a pas souhaité publier l’analyse statistique corrigée en raison de leur impossibilité à mettre en place un procès de relecture des lettres, dommage. Cette analyse est actuellement publiée sur le site pub-peer, site spécialisé dans les critiques d’étude. Fiolet pourra y répondre». Et il rajoute : « les corrections citées ne peuvent être réfutées qu’avec mauvaise foi. Cependant il y a des experts dans ce domaine ».

Il apparait, que la méta analyse Fiolet et l’éventuelle réfutation par Fiolet de cette lettre à l’éditeur, que la science pourrait être considérée comme subjective. La prise de position anti Raoult des auteurs de la méta analyse Fiolet serait donc corrélée et causale du résultat de leur méta analyse.

FS : Quelles conséquences votre lettre a-t-elle pour l’hydroxychloroquine (HCQ) ?

NV : « Quatre corrections ont pour conséquence un effet significatif de l’HCQ et une absence de conclusion négative sur la bithérapie HCQ + AZT (Azythromycine). L’ajout d’Arshad aurait amplifié un effet significatif. Arshad n’a pas été incluse pour que Fiolet et coll. ne puissent pas réfuter nos conclusions sur le simple ajout d’Arshad. »

FS : Vos corrections sont-elles uniquement en faveur de l’hydroxychloroquine ?

NV : Les corrections n’ont pas toujours été en faveur de l’HCQ. Par exemple nous n’avons pas inclus Arshad dans l’analyse statistique. De plus nous avons corrigé le ratio de l’étude Ayerbe car Fiolet s’était basé sur un document en cours de pré publication. La publication finale est moins en faveur de l’HCQ. Notons que Fiolet et coll ont commis deux erreurs sur ce point: une sur le fait qu’ils décrivaient cette étude comme étant déjà publiée alors qu’il s’agissait d’une prépublication, et une autre sur la référence bibliographique erronée concernant cette étude. La relecture ne semble pas avoir été de très grande qualité. D’autres critiques pourraient être faites comme la duplication de cohorte (Rivera et Kuderer) qui rend impossible un chiffre précis des patients dans le groupe contrôle.

Notons aussi que la Cochrane préconise l’utilisation de données ajustées, ce que Fiolet n’a pas fait pour Cavalcanti. Pour cette étude nous avons pris le Risque Relatif (RR) le moins en faveur à l’HCQ en respectant le choix de Fiolet concernant l’analyse sur l’HCQ. L’effet aurait donc été davantage en faveur de l’HCQ. Et comme nous avons voulu être honnêtes avec la méthodologie, nous avons pris le RR ajusté concernant la bithérapie, car il est moins favorable au RR sans ajustement. Bref, nous avons pris les pires RR de Cavalcanti et l’effet aurait dû être davantage en faveur de l’HCQ. Un précédent article de FS mentionnait ce problème (voir l’article « Une méta-analyse et le retour des vétérans »).

En conclusion nous avons délibérément mis de côté trois points dont la prise en compte aurait amplifié l’effet positif de l’HCQ (Arshad, Ayerbe, Cavalcanti).

FS : Vous êtes-vous questionné sur le surdosage de l’étude RECOVERY ?

NV : Oui, l’effet est plus important en excluant la spécificité de l’étude RECOVERY ou les patients sont traités avec un dosage très élevé d’HCQ. Une analyse statistique propre aux données de SOLIDARITY et RECOVERY orienterait vers cette hypothèse d’effet nocif en cas de surdosage.

L’HCQ est critiquée sur son effet antiviral, mais elle agit également aux niveaux immuno-modulateur, anti-inflammatoire et accélère significativement l’évolution de l’immunité adaptative (séroconversion très supérieure à J14 observée dans Mitja PPE). Dans cette hypothèse, il ne serait pas nécessaire de recourir à des doses élevées. Notons également que la bithérapie HCQ et Bromhexine semble efficace au niveau anti-viral. L’analyse théorique est très bonne et deux RCTs donnent de bons résultats. Les Russes viennent de recommander cette bithérapie. Notons également une efficacité antivirale de la bithérapie HCQ et zinc, constatée dans une RCT sur 500 patients (p-valeur de 0,001 à jour 7).

Concernant l’Agence Nationale de la Santé et du médicament (ANSM), elle dit réfléchir à une reprise des études arrêtées fin mai suite au LancetGate. HYCOVID précise ne pas avoir pu reprendre car il n’y avait pas assez de patients. Mais aujourd’hui ce n’est plus le cas et les posologies de ces études ne sont pas avec surdosage. Surtout les résultats connus de ces études sont encourageants. Ils pourraient confirmer notre analyse statistique dont la méthodologie reprend les critères des opposants à l’HCQ tels que Fiolet et ses collaborateurs. C’est absurde de ne pas reprendre DISCOVERY et HYCOVID. Des opposants à l’HCQ sont présents dans les équipes de ces études et ils vont certainement exercer un lobbying pour que ces recherches sur l’HCQ ne reprennent pas. L’IHU devrait superviser la reprise de ces études.

FS : quid des autres études de la méta-analyse de Fiolet?

NV : Nous avons observé un problème de biais de sélection de Fiolet et coll. Alors que l’ANSM et le Haut Conseil de la Santé publique valident l’étude Arshard comme référence, elle n’a pas été incluse dans leur analyse statistique. Cette étude positive sur l’efficacité de l’HCQ aurait dû être incluse. Cependant notre analyse statistique ne comprend pas cette étude. L’effet positif est donc supérieur à celui que nous observons dans l’analyse statistique. C’est important.

Fiolet et coll. ont affirmé que l’étude de Fried aurait pu être incluse si cette publication avait eu lieu avant la fin de leur sélection, en précisant que l’effectif y est important et que la conclusion est négative. Nous concluons à une manipulation médiatique car en dehors de nombreux autres biais, cette étude ne donne qu’un pourcentage brut de mortalité, sans aucune analyse multivariée, et les auteurs affirment que les patients traités étaient dans un état plus sévère. Cela constitue un drapeau rouge et Fiolet devrait relire Cochrane. Si le Pr Raoult avait agi de la même manière, il aurait reçu des insultes.

A l’inverse, a postériori, un étude Belge et une étude Italienne auraient pu être incluses. Ces publications concernent des effectifs très importants et leurs conclusions sont positives. Des anti-HCQ affirment que les groupes avaient des écarts d’âge trop importants. On observe des sous-groupes stratifiés en fonction de l’âge dans l’étude Belge et un delta de 7 ans dans la publication Italienne. En même temps, Fiolet a inclus Sbidian où on observe un delta sur l’âge de 8 ans.

Mais il y a eu d’autres publications récentes, dont SOLIDARITY. A travers une récente méta-analyse en pré-publication, les anti-HCQ s’amusent à dire que l’HCQ tue alors que le problème vient du surdosage. En retirant le surdosage de RECOVERY, l’effet positif de l’HCQ aurait été supérieur dans la méta-analyse Fiolet. Les études guidées par l’OMS (RECOVERY et SOLIDARITY) sont très particulières. Elles ne correspondent pas aux posologies habituelles des experts internationaux.

FS : Quelles conclusions tirez-vous de votre analyse ?

NV : L’équipe Fiolet donne le sentiment de biaiser les analyses, en les orientant contre l’HCQ. Mais rien d’étonnant quand on connait le contexte haineux envers le Pr Raoult.

Ce qui est grave c’est que leur référence est souvent citée dans les publications internationales. Si la revue n’exige pas une modification des conclusions, on pourrait s’interroger sur un problème de corruption. Nous sommes d’accord pour une revue de notre analyse statistique.

L’approche scientifique est selon moi essentielle, mais je suis déçu par cette science remplie de certitudes ou de volonté de faire le buzz. Nous devrions apprendre de la manipulation constatée avec le LancetGate.

Notons qu’en même temps que notre lettre était publiée, la revue CMI a également publié un document en lien à la méta-analyse de Fiolet sur « la difficulté des décisions éditoriales ». Elle justifie sa décision de publier Fiolet notamment en raison de la particularité des conclusions (« … une sonnette d’alarme, et il pourrait avoir influencé notre décision »). La rigueur a visiblement manqué ; la volonté de faire le buzz est un problème.

FS : Quel resultat donne la méta-analyse revisitée et non publiée par CMI ?

NV : Les résultats et les conclusions de la méta-analyse Fiolet sont remis en cause.

La revue CMI n’a pas publié le tableau de l’analyse refaite et présentée dans le courrier initial à l’éditeur, car une revue était nécessaire. Ce format de lettre ne permet pas cette revue. Après avoir pris en considération les quatre plus grosses erreurs, l’analyse statistique a été refaite et les conclusions sont modifiées. Même en rajoutant les études Geleris et Arshad, les résultats restent en faveur de l'hydroxychloroquine.

Un exemple d’erreur, on ne connait pas l’issue finale (guérison ou mort) pour 40% des patients non inclus dans la sous-cohorte de Magagnoli. Préférez-vous vous baser sur autant d’inconnues ou sur un groupe où 100% des issues sont connues ? Fiolet préfère les inconnues. Nous trouvons souhaitable de préfèrer éviter un biais, surtout que les patients traités sont dans un état plus sévère, donc ils ont tendance à mourir plus tôt, ce qui biaise totalement l’estimation du Hazard Ratio.

Les résultats sont en faveur de l’hydroxychloroquine avec un risque relatif RR de 0,79 et une intervalle de confiance en dessous de 1. L’HCQ serait donc efficace.

Pour ce qui est de la bithérapie, il n’est pas possible de conclure le résultat n’étant pas significatif.

FS : Avez-vous eu des réponses des auteurs de la méta analyse Fiolet ?

NV : Nous avons pu noter quelques réponses données par des auteurs de la méta-analyse Fiolet qui s’apparentent plus à des insultes. Ces mêmes personnes se plaignaient il y a quelques temps d’être victimes d’insultes. Voila quelques exemples des messages que l’on reçoit en réponse. Rien de constructif.

Rebeaud : « ça leur fait plaisir de se branler en cercle », « c’est pas terrible » « Kilsonkons »
Peiffer-Smadja : « Leur analyse franchement c’est zéro. Sur pubpeer parce qu’aucun journal ne l’acceptera. »

Un autre commentaire anonyme « je n’aimerai pas me faire soigner à Aurillac » (ndlr : lieu de travail d’un des auteurs de la lettre critique de la méta analyse.)

Analyse revisitée de l'étude Fiolet

Les auteurs de la lettre ont tenu à ce que soit publiée la variante de leur analyse revisitée afin d'enlever tout doute sur les conclusions de l’analyse statistique transmis à PubPeer,

Nos conclusions sur la méta analyse Fiolet ne sont pas modifiées si les études Geleris, Rivera et Arshad sont incluses.

L'analyse statistique de l’efficacité de l’hydroxychloroquine avec les études Geleris et Arshad incluses montre que l’hydroxychloroquine est efficace (avec un ratio de risque relatif significatif de 0,74).

Pour ce qui est de l'analyse statistique de l’efficacité de la bithérapie HCQ et AZ avec les études Rivera et Arshad incluses: Il n'y a pas de conclusion d’effet nocif possible.

Dominique Costagliola, directrice de recherche à l'Inserm et membre de l'Académie des sciences, avait salué le sérieux du travail effectué par l'étude Fiolet déclarant qu'"ils n'incluent pas les études à risque de biais critiques, ce qui est recommandé. Mais en annexe, on a quand même les résultats qui sont obtenus si on inclut ces études." On a vraiment tout ce qu'il faut pour pouvoir juger de la pertinence de ce qui est fait et des résultats." "On peut tout à fait voir que les études observationnelles pas trop mal faites ne trouvent pas des choses très différentes des essais cliniques", note-t-elle. A l'inverse, constate l'épidémiologiste, "quand on a des études avec des biais critiques, on trouve des choses plus favorables, et c'est bien ça le problème"

La revue CMI se doit d'agir et impérativement et demander la modification des conclusions erronées aux conséquences graves de l'étude Fiolet et coll.. L’autre option est la rétractation de cette méta-analyse, peu importe ce qu’en pense l'auteur Fiolet. Cette méta analyse qui avait reçu une couverture médiatique importante sur les diverses chaines de télévision du Dr Nathan Peifer Smadja devra faire aussi l'objet d'un contradictoire. L'Inserm devrait sans doute faire un audit et prendre des sanctions pour ce que l'on pourrait être considéré comme à minima une erreur scientifique (un raisonnement ou une procédure ne respectant pas un ensemble de règles reconnues par la communauté scientifique, définie comme involontaire) ou une fraude scientifique (action destinée à tromper dans le champ de la recherche scientifique, qui constitue une violation de la déontologie de la recherche et de l'éthique professionnelle en vigueur à l'intérieur de la communauté scientifique)

Mr Fiolet contacté ce jour par la rédaction n’était pas disponible.

Annexe, détail de la lettre

Le détail de la lettre est reproduit ci-après

Nous lisons avec intérêt l'article de Fiolet, qui a examiné l'effet du régime d'hydroxychloroquine (HCQ) seul ou associé à l'azithromycine (AZI) sur la mortalité par COVID19. Pour l'effet de l'HCQ seul sur la mortalité, nous avons noté les inexactitudes suivantes:

1) Fiolet et coll. a mal interprété le risque relatif (RR) dans l’étude Geleris comme celui de la mortalité. Le travail original utilisait le critère composite «intubation ou mort».

2) Fiolet et coll. ont rapporté le risque relatif associé à l'ensemble de la cohorte de patients dans l’étude Magagnoli. Ce ratio était affecté par un échantillonnage biaisé en fonction de la durée de l’échantillonnage, et de plus un grand nombre de paramètres étaient manquants ce qui entrainait un déséquilibre entre les groupes (18% de patients sous HCQ, 12% de patients sous HCQ + AZI et 26% des témoins étaient toujours hospitalisés). Magagnoli a effectué une sous-analyse pour tenir compte de «la question de l'échantillonnage biaisé en fonction de la durée et des taux différentiels d'observations censurées à droite parmi les groupes» et fourni une meilleure estimation du RR.

Pour l'effet de HCQ + AZI sur la mortalité, nous avons noté:

3) Fiolet a interprété à tort le risque relatif dans l’étude Rivera en l’associant au traitement HCQ + AZI. Les travaux originaux indiquent que ce RR était associé à «HCQ plus tout autre traitement», qui n'était pas limité à l'AZI puisque environ 22% de ces patients n'étaient pas traités par AZI.

4) Pour les raisons évoquées en 2., le RR de la sous-analyse de l’étude Magagnoli. aurait dû être signalé.

De plus, il convient de noter que Fiolet exclut les résultats rapportés par Arshad et coll. qui a fourni des preuves supplémentaires en faveur de l'utilisation de HCQ. Fiolet a fait valoir que les patients du bras HCQ étaient deux fois plus susceptibles que les témoins de recevoir des stéroïdes. Cependant, l’étude Arshad a corrigé ce déséquilibre en utilisant un appariement par score de propension et a trouvé que le RR de mortalité associé aux corticoïdes était de 0,8, ce qui est remarquablement similaire à l'effet de la dexaméthasone sur la mortalité mis en évidence par l'essai Recovery (RR = 0,83). D'autre part, l’étude Rivera. a été inclus dans la méta-analyse même si les travaux originaux rapportaient un rapport relatif de 3 associé à l'utilisation de stéroïdes, ce qui suggère fortement que les biais d'indication n'ont pas été suffisamment corrigés. Nous reconnaissons que les résultats d'Arshad ne sont pas sans biais ni limites, visibles dans leur régression multivariée, mais ils ont fourni des informations détaillées sur les scores de régression multivariée et les tableaux d'appariement, qui par exemple étaient absents dans Magagnoli.

De tels changements dans la méta-analyse pourraient renverser les conclusions de l'article original.

Dans les études observationnelles, les groupes de patients sont hétérogènes et varient considérablement d'une étude à l'autre, c'est-à-dire prise en charge thérapeutique (type d'oxygénothérapie, corticothérapie, anticoagulation, délai de mise en œuvre de ces différents traitements), population différente (habitudes alimentaires, tabagisme). Une telle analyse ne décrit pas une réalité souvent plus complexe, ce qui constitue également un biais majeur.

Dans l'ensemble, notre examen soulève de sérieuses inquiétudes quant aux choix faits pour l'inclusion et la sélection de l'étude. Les principaux résultats rapportés par Fiolet et coll. se fondent sur quatre erreurs ou interprétations erronées de l'œuvre originale.

À la lumière de ces éléments, nous pensons que les auteurs devraient au minimum reconsidérer leurs conclusions.

Liens :

Méta-analyse de Fiolet et coll. : https://www.clinicalmicrobiologyandinfection.com/servlet/linkout?suffix=e_1_4_1_2_1_2&dbid=4&doi=10.1016/j.cmi.2020.10.018&key=10.1016%2Fj.cmi.2020.08.022&cf=pdf&site=cmi-site

Lettre publiée sur CMI (« censurée »): https://www.clinicalmicrobiologyandinfection.com/article/S1198-743X(20)30649-2/fulltext

Lettre publiée sur pubpeer : https://pubpeer.com/publications/52427B6ABF7FD1741994804A6B855B#9

Lettre de CMI: https://www.clinicalmicrobiologyandinfection.com/article/S1198-743X(20)30644-3/fulltext

Article FS « Une méta-analyse et le retour des vétérans » : http://www.francesoir.fr/opinions-tribunes-societe-science-tech/covid-19-une-meta-analyse-et-le-retour-des-veterans

Ayerbe : Bonne référence : https://link.springer.com/article/10.1007/s11739-020-02505-x , Mauvaise référence de Fiolet : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32476080/

Mitja PPE : https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.20.20157651v1

Arshad, Magagnoli, Rivera , Geleris : citées dans la lettre à CMI

Rivera : https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/candisc/early/2020/07/21/2159-8290.CD-20-0941.full.pdf

Magagnoli : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7274588/